|
OVER FONKSİYONUNU ÖLÇEN EN İYİ MARKER:
ANTİ-MULLERIAN HORMON (AMH)
Son dönemlerde yapılan çalışmalar
Son dönemlerde yoğunlaşan çalışmalar, over fonksiyonunu belirlemede en iyi göstergenin, Anti-Mullerian Hormon (AMH) oldğunu göstermektedir. Bilindiği gibi, bugüne kadar, bu amaçla genellikle FSH kullanılmaktaydı. Çalışmalar FSH, Inhibin B ve Anti-Mullerian Hormon (AMH) üçlüsünün bu amaçla birlikte kullanılabileceğini, ancak bunlar içinde AMH’nin diğerlerine oranla belirgin oranda güvenilir sonuç verdiğini göstermektedir.
AMH nedir?
Inhibinler ve Activinler ile aynı ailedendir. Transforming Growth Factor-b (TGF-b) ailesinin bir üyesidir.
Bu grup hormonlar dokulardaki gelişme ve farklılaşmada rol oynamaktadırlar.
AMH, erkeklerde testisin Sertoli hücreleri tarafından, kadınlarda ise over granulosa hücreleri tarafından üretilmektedir. Fetusta uterus, fallop tüpleri ve üst vajina bölümlerinin başlangıç dokusu olan Mullerian kanalların gerilemesine neden olmaktadır. AMH, postpubertal erkeklerde spermatogenesisin düzenlenmesinde, üretken yaştaki kadınlarda da follikulogenesisin düzenlenmesinde önemli rol almaktadır.
AMH’nin Erkeklerde Salgılanması ve Fizyolojik Rolü
Testosterone ve AMH, fetuste erkek üreme organlarının oluşumu için önemli hormonlardır. Testosterone Leydig, AMH de Sertoli hücreleri tarafından üretilmektedirler.
Erkekte, Anti-Mullerian Hormone salgılanması fetuste embriyogenesis sırasında başlamakta ve yaşam boyu devam etmektedir. Doğumdan sonra AMH düzeyi kısa süre düşük seyrettikten sonra, 3-6 ay içinde en yüksek düzeye ulaşır. Bebeklik ve çocukluk boyunca seviye yaklaşık 50 ng/ml düzeyindedir. Puberteden önce düzey düşmeye başlar, pubertede düşüş devam eder ve puberteden sonra, yetişkin erkeklerde yaşam boyunca 2-5 ng/ml düzeyinde, düşük seviyede kalır. Doğum sonrası testosteron ve AMH konsantrasyonları erkeklerde birbirine zıt düzeydedir. Çocuklukta, testosteron düzeyi düşük olduğunda, AMH testiküler dokunun işlevi konusunda önemli fikir veren bir marker durumundadır.
Kadınlarda AMH’nin Salgılanması ve Fizyolojik Rolü?
Normal bir kadında AMH seviyesi, puberte başlangıcına kadar oldukça düşüktür. Bundan sonra, AMH düzeyi menapoza kadar 2-5 ng/ml gibi düşük düzeyde kalır ve menapozdan sonra da saptanamayacak kadar düşer. Erişkinde, kadın ve erkek değerleri birbirine yakındır (2-5 ng/ml).
AMH primer folliküllerin granuloza hücrelerinin oluşumundan hemen sonra, neonatal yaşam boyunca salgılanır. Bundan sonra, sekonder preantral folliküllerin granulosa hücreleri, prepubertal dönem ve estrogen siklusu sırasında da küçük antral foliküller tarafından salgılanır.
Son bulgular, AMH’nin üreme çağındaki kadında hayati önemi olduğunu göstermektedir. AMH, primordial follikül havuzun azalmasında, folliküllerin primordial safhadan büyüme safhasına geçiş hızının düzenlenmesinde önemli role sahip görünmektedir. AMH, primordial follikül havuzunun tüketilme hızını yavaşlatarak koruyucu rol oynamaktadır. AMH, erken antral dönemde de, FSH’a bağlı follikül büyümesini inhibe ederek, foliküllerin büyüme hızını düzenlemektedir. (Durlinger et al, 2001). AMH’nin follikül oluşumundaki düzenleyici rolü, ESHRE, Berlin 2004’te tekrardan vurgulanmıştır.
Serum AMH düzeyi, normal menstruel siklus döneminde önemli oranda değişmemektedir. Folliküler, mid-siklus ve mid-luteal dönemlerde düzey birbirine yakın bulunmuştur.
FSH ile AMH’nin Temel Farkı Nedir?
Bilindiği gibi, hipofiz hormonları olan FSH ve LH, gonadların faaliyetinde etkilidirler. Ancak bunlar, dolaylı markerlardır. AMH ve İnhibin B, direkt olarak testis ve overlerde üretildikleri için, testis ve over fonksiyonlarını doğrudan göstermektedirler.
Ayrıca FSH, menstruasyon döneminde değişkenlikler ve oynamalar göstermektedir. Menapoza geçiş döneminde de değişkenlikler sürmektedir. AMH ve İnhibin B ise daha stabil olup, daha güvenilir bir gösterge özelliğinde olan markerlardır.
AMH’nin Klinik Uygulama Alanları
Kadında:
Over rezervini ve over fonksiyonlarını değerlendirmek
Granulosa hücre tümörlerini araştırmak
Erkekte:
Testis fonksiyonunu ve infertiliteyi araştırmak
Pediatride
Erken veya geç ergenlik araştırması
Cinsiyet bozuklukları ve çift genital durumunun ayırıcı tanısında
Kriptorşidizm ve anorşidizmin ayırıcı tanısında
AMH KONUSUNDA YAPILMIŞ
SON ÇALIŞMALARDAN BAZI ÖRNEKLER
Polikistik Over Sendromunun Tanımlanmasında Antral Follikül Sayımı Yerine Serum AMH’nin Kullanılması
Sık görülen bir durum olmasına rağmen, polikistik over sendromu (PCOS), halen tanısı oldukça sorun oluşturan bir durumdur. Bu konuya çözüm getirmek üzere, Rotterdam konsensus konferansı, hiperandrojenizm ve oligo-anovülasyona ek olarak, yeni diagnostik kriter olarak, ultrasonografik follikül sayımını da önermiştir. Ancak, dünyanın her bölgesinde bu ölçüm, yeterince güven sağlamamaktadır.
Bu nedenle, PCOS tanısında, serumda AMH ölçümünün, antral follikül sayımının yerine geçip geçmeyeceği araştırılmıştır. 73 polikistik over hasta ve 96 kişilik kontrol grubunda yapılan ölçümlerde, serumda AMH düzeyi, PCOS hastalarında, kontrol grubuna göre 3 kat daha yüksek bulunmuştur. (81.6’ya karşı 33.5 pmol/lt; P<0.001). Sonuç her iki gruptaki follikül sayısı ile de belirgin ölçüde bağlantılıdır. Araştırmacılar, serum AMH düzeyinin, ovarian erken antral follikül sayısının belirlenmesinde doğru bir marker olduğunu ve iyi bir tanısal güce sahip bulunduğunu belirtmektedirler. Doğru USG verilerinin sağlanamadığı durumlarda, tanısal kriter olarak, AMH’nin Rotterdam tanımlamasında belirtilen follikül sayımının yerine kullanılabileceğini belirtmektedirler
(J Clin Endecrinol Metab 91: 941-945, 2006).
IVF Hastalarında FSH, Inhibin B ve AMH Markerlarının Etkinliğinin Kıyaslanması
Üreme yardımı uygulanan IVF hastalarında, FSH, Inhibin B ve AMH’nin yararı araştırılmıştır.
Hastalardan kan örnekleri, tedavi edilmemiş menstruel siklusun 5. veya 6. gününde alınmıştır. FSH, AMH ve Inhibin B çalışılmıştır. Ana sonuç ölçütleri, gonadotropin stimülasyonuna yanıt ve toplanan yumurta sayısıdır. 69 hastanın, 52’si İVF siklusunu tamamlamıştır. 17 hasta, gonadotropin stimulasyonuna zayıf yanıttan dolayı siklusu tamamlayamadan iptal etmiştir.
Ortalama FSH düzeyleri, iptal edilen grupta (10.69 ± 2.27 mIu/ml), siklusu tamamlayan gruba göre belirgin olarak yüksektir (P<0.05).
Ortalama AMH düzeyleri, iptal edilen grupta (0.175 ± 0.04 ng/ml), siklusu tamamlayan gruba (1.13 ± 0.2 ng/ml) göre belirgin olarak düşüktür (P<0.001).
Ortalama Inhibin B düzeyleri, iptal edilen grupta (70.69 ± 12.79 pg/ml), siklusu tamamlayan gruba (126.9 ± 8.8 pg/ml) göre belirgin olarak daha düşüktür (P<0.001).
Prediktif istatistikler göstermektedir ki, AMH en iyi markerdir. FSH, AMH ve Inhibin B, tek başına AMH’den sınırlı oranda biraz daha iyi sonuç vermektedir. FSH (r=0.25, P<0.05), Inhibin B (r=0.35, P<0.05), AMH (r=0.69, P<0.001) bulunmuş olup, IVF hasta grubunda, gonadotropin hormon stimulasyonuna cevabın ölçümünde en iyi markerin AMH olduğunu göstermiştir.
(Muttukrishna et all, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 111: 1248-1253, 2004).
Anti-Mullerian Hormon Düzeyi, Spontan Menstruel Siklusta Önemli Dalgalanmalar Göstermemektedir
AMH düzeyinin, menstruel siklus boyunca FSH, LH ve estradiole göre sabit kalıp kalmadığını araştırmak için çalışma yapılmıştır. Bu amaçla, 44 fertil ve düzenli siklusa sahip gönüllü kadından menstruel siklus boyunca kan örnekleri alınarak, FSH, LH, estradiol ve AMH ölçümleri yapılmıştır. Ölçümler yedi siklus dönemine dağıtılmıştır. Ölçümler sonucunda, AMH verisine uyan sinus paterninin istatistik olarak belirgin olmadığı (p=0.40) görülmüştür. FSH, LH ve estradiol sinus paternleri ise belirgin olarak yüksektir. Sonuç olarak tam menstruel siklus boyunca ölçülen AMH düzeyinin, FSH, LH ve estradiolün aksine önemli dalgalanmalar göstermediği, AMH'nin over rezervini ölçmede siklustan bağımsız güvenilir bir marker olduğu görüşüne varılmıştır
(Wouter JK et ail. J Clin Endocrin Metab. 0:1210,2006).
Anti-Mullerian Hormon: Over Fonksiyonu için Yeni Bir Marker
Over içinde AMH, FSH etkisiyle büyüyen folliküllerin cevabı üzerinde etki etme yanında, primordial follikül oluşumunda da inhibitör etkiye sahiptir. Büyümekte olan seçilmemiş folliküllerin granulosa hücrelerinin içindeki overe spesifik tanımlama özelliği, AMH’yi over follikül havuzu büyüklüğü konusunda ideal bir marker haline getirmektedir. Bu gözden geçirme, AMH ve onun over disfonksiyonu yanında , over rezervinin kantitatif durumunu ölçme yönünden de iyi bir marker olma rolü ile ilgili son çalışmalar ve bulguları özetlemiştir.
ISSN 1470-1626 (paper) 1741-7899 (online)
KAYNAKLAR
Agarwal SK, Judd HL & Magoffin DA 1996 A mechanism for the suppression of estrogen production in polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81 3686–3691.
Baarends WM, Uilenbroek JT, Kramer P, Hoogerbrugge JW, van Leeuwen EC, Themmen APN & Grootegoed JA 1995 Anti-mullerian hormone and anti-mullerian hormone type II receptor messenger ribonucleic acid expression in rat ovaries during postnatal development, the estrous cycle, and gonadotropin-induced follicle growth. Endocrinology 136 4951–4962.
Bath LE, Wallace WH, Shaw MP, Fitzpatrick C & Anderson RA 2003 Depletion of ovarian reserve in young women after treatment for cancer in childhood: detection by anti-Mullerian hormone, inhibin B and ovarian ultrasound. Human Reproduction 18 2368–2374.
Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, Shelley JM, Green A, Smith A, Dennerstein L & Morse C 1995 The endocrinology of the menopausal transition: a cross-sectional study of a population-based sample. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 80 3537–3545.
Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, Groome N, Guthrie JR, Green A & Dennerstein L 1999 Prospectively measured levels of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84 4025–4030.
Cook CL, Siow Y, Taylor S & Fallat ME 2000 Serum mullerian-inhibiting substance levels during normal menstrual cycles. Fertility and Sterility 73 859–861.
Cook CL, Siow Y, Brenner AG & Fallat ME 2002 Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. Fertility and Sterility 77 141–146.
Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G, Knutsson F, Oden A, Janson PO, Mattson LA, Crona N & Lundberg PA 1992 Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertility and Sterility 57 505–513.
den Tonkelaar I, te Velde ER & Looman CW 1998 Menstrual cycle length preceding menopause in relation to age at menopause. Maturitas 29 115–123.
de Vet A, Laven JS, de Jong FH, Themmen APN & Fauser BC 2002 Antimullerian hormone serum levels: a putative marker for ovarian aging. Fertility and Sterility 77 357–362.
di Clemente N, Goxe B, Rémy JJ, Cate RL, Josso N, Vigier B & Salesse R 1994 Inhibitory effect of AMH upon aromatase activity and LH receptors of granulosa cells of rat and porcine immature ovaries. Endocrine 2 553–558.
Dunaif A 1997 Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrine Reviews 18 774–800.
Durlinger ALL, Kramer P, Karels B, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA & Themmen APN 1999 Control of primordial follicle recruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology 140 5789–5796.
Durlinger ALL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Kumar TR, Matzuk MM, Rose UM, de Jong FH, Uilenbroek JT, Grootegoed JA & Themmen APN 2001 Anti-Mullerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary. Endocrinology 142 4891–4899.
Durlinger ALL, Visser JA & Themmen APN 2002a Regulation of ovarian function: the role of anti-Mullerian hormone. Reproduction 124 601–609.
Durlinger ALL, Gruijters MJ, Kramer P, Karels B, Ingraham HA, Nachtigal MW, Uilenbroek JT, Grootegoed JA & Themmen APN 2002b Anti-Mullerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth in the mouse ovary. Endocrinology 143 1076–1084.
Eldar-Geva T, Margalioth EJ, Gal M, Ben-Chetrit A, Algur N, Zylber-Haran E, Brooks B, Huerta M & Spitz IM 2005 Serum anti-Mullerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovaries with and without hyperandrogenism. Human Reproduction 20 1814–1819.
Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ & Nelson JF 1992 Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Human Reproduction 7 1342–1346.
Fallat ME, Siow Y, Marra M, Cook C & Carrillo A 1997 Mullerian-inhibiting substance in follicular fluid and serum: a comparison of patients with tubal factor infertility, polycystic ovary syndrome, and endometriosis. Fertility and Sterility 67 962–965.
Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Frydman N, Frydman R & Taieb J 2003a Serum anti-Mullerian hormone dynamics during controlled ovarian hyperstimulation. Human Reproduction 18 328–332.
Fanchin R, Schonauer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R & Taieb J 2003b Serum anti-Mullerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Human Reproduction 18 323–327.
Fanchin R, Taieb J, Lozano DH, Ducot B, Frydman R & Bouyer J 2005a High reproducibility of serum anti-Mullerian hormone measurements suggests a multi-staged follicular secretion and strengthens its role in the assessment of ovarian follicular status. Human Reproduction 20 923–927.
Fanchin R, Mendez Lozan DH, Louafi N, Achour-Frydman N, Frydman R & Taieb J 2005b Dynamics of serum anti-Mullerian hormone levels during the luteal phase of controlled ovarian hyperstimulation. Human Reproduction 20 747–751.
Fleming R, Harborne L, MacLaughlin DT, Ling D, Norman J, Sattar N & Seifer DB 2005 Metformin reduces serum mullerian-inhibiting substance levels in women with polycystic ovary syndrome after protracted treatment. Fertility and Sterility 83 130–136.
Franks S 1995 Polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine 333 853–861.
Franks S, Gilling-Smith C, Watson H & Willis D 1999 Insulin action in the normal and polycystic ovary. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 28 361–378.
Hazout A, Bouchard P, Seifer DB, Aussage P, Junca AM & Cohen-Bacrie P 2004 Serum antimullerian hormone/mullerian-inhibiting substance appears to be a more discriminatory marker of assisted reproductive technology outcome than follicle-stimulating hormone, inhibin B, or estradiol. Fertility and Sterility 82 1323–1329.
Hudson PL, Dougas I, Donahoe PK, Cate RL, Epstein J, Pepinsky RB & MacLaughlin DT 1990 An immunoassay to detect human mullerian inhibiting substance in males and females during normal development. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 70 16–22.
Hughesdon PE 1982 Morphology and morphogenesis of the Stein-Leventhal ovary and of so-called ‘hyperthecosis’. Obstetrical and Gynecological Survey 37 59–77.
Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru JK & Tilly JL 2004 Germline stem cells and follicular renewal in the postnatal mammalian ovary. Nature 428 145–150.
Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee HJ, Adams GB, Niikura Y, Tschudy KS, Tilly JC, Cortes ML, Forkert R, Spitzer T, Iacomini J, Scadden DT & Tilly JL 2005 Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheral blood. Cell 122 303–315.
Jonard S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C & Dewailly D 2003 Ultrasound examination of polycystic ovaries: is it worth counting the follicles? Human Reproduction 18 598–603.
Josso N, Cate RL, Picard JY, Vigier B, di Clemente N, Wilson C, Imbeaud S, Pepinsky RB, Guerrier D, Boussin L, Legeai L & Carré-Eusèbe D 1993 Anti-mullerian hormone: the Jost factor. Recent Progress in Hormone Research 48 1–59.
La Marca A, Malmusi S, Giulini S, Tamaro LF, Orvieto R, Levratti P & Volpe A 2004aa Anti-Mullerian hormone plasma levels in spontaneous menstrual cycle and during treatment with FSH to induce ovulation. Human Reproduction 19 2738–2741.
La Marca A, Orvieto R, Giulini S, Jasonni VM, Volpe A & De Leo V 2004bb Mullerian-inhibiting substance in women with polycystic ovary syndrome: relationship with hormonal and metabolic characteristics. Fertility and Sterility 82 970–972.
La Marca A, Giulini S, Orvieto R, De Leo V & Volpe A 2005 Anti-Mullerian hormone concentrations in maternal serum during pregnancy. Human Reproduction 20 1569–1572.
Laven JS, Mulders AG, Visser JA, Themmen APN, De Jong FH & Fauser BC 2004 Anti-Mullerian hormone serum concentrations in normoovulatory and anovulatory women of reproductive age. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89 318–323.
Lee MM & Donahoe PK 1993 Mullerian inhibiting substance: a gonadal hormone with multiple functions. Endocrine Reviews 14 152–164.
Lee MM, Donahoe PK, Hasegawa T, Silverman B, Crist GB, Best S, Hasegawa Y, Noto RA, Schoenfeld D & MacLaughlin DT 1996 Mullerian inhibiting substance in humans: normal levels from infancy to adulthood. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 81 571–576.
McGee EA & Hsueh AJ 2000 Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. Endocrine Reviews 21 200–214.
Mulders AG, Laven JS, Eijkemans MJ, de Jong FH, Themmen APN & Fauser BC 2004 Changes in anti-Mullerian hormone serum concentrations over time suggest delayed ovarian ageing in normogonadotrophic anovulatory infertility. Human Reproduction 19 2036–2042.
Muttukrishna S, Suharjono H, McGarrigle H & Sathanandan M 2004 Inhibin B and anti-Mullerian hormone: markers of ovarian response in IVF/ICSI patients? BJOG 111 1248–1253.
Penarrubia J, Fabregues F, Manau D, Creus M, Casals G, Casamitjana R, Carmona F, Vanrell JA & Balasch J 2005 Basal and stimulation day 5 anti-Mullerian hormone serum concentrations as predictors of ovarian response and pregnancy in assisted reproductive technology cycles stimulated with gonadotropin-releasing hormone agonist-gonadotropin treatment. Human Reproduction 20 915–922.
Pigny P, Merlen E, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Decanter C, Jonard S & Dewailly D 2003 Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88 5957–5962.
Piltonen T, Morin-Papunen L, Koivunen R, Perheentupa A, Ruokonen A & Tapanainen JS 2005 Serum anti-Mullerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 20 1820–1826.
Rey R, Lordereau-Richard I, Carel JC, Barbet P, Cate RL, Roger M, Chaussain JL & Josso N 1993 Anti-mullerian hormone and testosterone serum levels are inversely related during normal and precocious pubertal development. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 77 1220–1226.
Rotterdam Consensus, 2004 Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction 19 41–47.
Scheffer GJ, Broekmans FJ, Dorland M, Habbema JD, Looman CW & te Velde ER 1999 Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in women with proven natural fertility. Fertility and Sterility 72 845–851.
Scheffer GJ, Broekmans FJ, Looman CW, Blankenstein M, Fauser BC, de Jong FH & te Velde ER 2003 The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Human Reproduction 18 700–706.
Seifer DB, MacLaughlin DT, Christian BP, Feng B & Shelden RM 2002 Early follicular serum mullerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. Fertility and Sterility 77 468–471.AMH as marker for ovarian function 9
te Velde ER & Pearson PL 2002 The variability of female reproductive ageing. Human Reproduction Update 8 141–154.
te Velde ER, Scheffer GJ, Dorland M, Broekmans FJ & Fauser BC 1998aa Developmental and endocrine aspects of normal ovarian aging. Molecular and Cellular Endocrinology 145 67–73.
te Velde ER, Dorland M & Broekmans FJ 1998bb Age at menopause as a marker of reproductive ageing. Maturitas 30 119–125.
van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH & Themmen APN 2002 Serum anti-Mullerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Human Reproduction 17 3065–3071.
van Rooij IA, Tonkelaar I, Broekmans FJ, Looman CW, Scheffer GJ, de Jong FH, Themmen APN & te Velde ER 2004 Anti-mullerian hormone is a promising predictor for the occurrence of the menopausal transition. Menopause 11 601–606.
van Rooij IA, Broekmans FJ, Scheffer GJ, Looman CW, Habbema JD, de Jong FH, Fauser BJ, Themmen APN & Te Velde ER 2005 Serum antimullerian hormone levels best reflect the reproductive decline with age in normal women with proven fertility: a longitudinal study. Fertility and Sterility 83 979–987.
Vendola K, Zhou J, Wang J, Famuyiwa OA, Bievre M & Bondy CA 1999 Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biological Reproduction 61 353–357.
Vendola KA, Zhou J, Adesanya OO, Weil SJ & Bondy CA 1998 Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. Journal of Clinical Investigation 101 2622–2629.
Visser JA 2003 AMH signaling: from receptor to target gene. Molecular and Cellular Endocrinology 211 65–73.
Webber LJ, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Margara R, Hardy K & Franks S 2003 Formation and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet 362 1017–1021.
Weenen C, Laven JS, Von Bergh AR, Cranfield M, Groome NP, Visser JA, Kramer P, Fauser BC & Themmen APN 2004 Anti-Mullerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Molecular Human Reproduction 10 77–83.
Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 1/3/2009
| 
