GEBELERDE DOWN SENDROMU
TARAMA TESTLERİ:
GÜNCEL SORULAR VE TARTIŞMALAR
1. Down Sendromu Nedir ?
Trizomi 21 olarak da isimlendirilen Down Sendromu genetik bir hastalıktır. Yeni doğanlarda en sık görülen kromozomal bozukluk olup, yaklaşık olarak her 700 doğumda bir rastlanmaktadır.
2. Yaş İle Down Sendromu Görülme Riski Nasıl Değişmektedir ?
Yaş arttıkça, Down Sendromlu bebek doğurma riski de artmaktadır. Örneğin 25 yaşındaki bir annede bu risk her 1350 doğumda bir iken, 30 yaşında bu oran her 910 doğumda bir, 35 yaşında 385, 37 yaşında ise 250 doğumda bir olmaktadır. 40 yaşında bu risk daha da artmakta, her 115 doğumda bir Down Sendromlu bebek dünyaya gelmektedir.
Son yıllarda evlenme yaşının ve doğum yapma yaşının, daha önceki yıllara göre, dünya genelinde üçte bir oranda daha ileri yaşlara kaydığı bildirilmektedir. Bu durum da, Down Sendromlu bebek doğurma oranını artıracak bir gelişmedir. Özellikle 35 yaşın üzerinde, Down Sendromlu doğum oranı sıklaşmakta, 40 yaş üzerinde belirgin olarak artmaktadır.
3. Down Sendromlu Gebelik Varlığını Anlamak Mümkün müdür ?
Nasıl Araştırma Yapılmalıdır ?
Down Sendromlu doğum oranının yüksekliği nedeniyle, bunu doğumdan önce, hamilelik döneminde anlayarak önlemler geliştirmeye yönelik birçok tarama yöntemi geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu araştırmalar halen yoğun şekilde sürmektedir.
Tarama amaçlı bir dizi laboratuvar testleri ve ultrasonografik incelemelerin hiçbiri % 100 doğruluk oranıyla sonucu ortaya koyamamaktadır. Bu yöntemlerin belirleme değeri, (detection rate) % 60 ile % 94 arasında değişmektedir. Bir başka deyişle, bu tarama yöntemleri ile her 10 Down Sendromlu hamilelikten, kullanılan yöntemin etkinliğine göre değişmek üzere, 6 veya 9’u önceden saptanabilmektedir.
Bu konuda iki testi farklı tutmak gerekmektedir. Bunlar da amniosentez ve korionik villus örneği incelemesidir. Bunlardan ilki 2. trimesterde (15. haftadan sonra), ikincisi de 1. trimesterde alınmaktadır. Ancak bu yöntemlerin belirleme değeri % 100 olmakla birlikte, hem pahalı yöntemlerdir, hem de invaziv (müdahale gerektiren) yöntemlerdir ve düşük riski oluşturmaktadırlar. ABD’de her 200 amniosentez işleminden birinde düşük oluştuğu ve bu şekilde amniosentez nedeniyle kaybedilen fetüs (cenin) sayısının yılda 1000 üzerinde olduğu bildirilmektedir (1,2).
Bu nedenle, Down Sendromlu hamilelik durumunu anlayabilmek için, öncelikli olarak amniosentez gibi düşük riski olan yöntemlerden çok, zararsız, kolay ve ekonomik olan laboratuvar yöntemleri yaygınlık kazanmıştır. Son dönemdeki çalışmaların çoğunluğu bu alana yoğunlaşmıştır.
4. Down Sendromu Tarama Testlerini Yaptırmak Mutlaka Gerekli midir ?
Ya da Bu Testleri Yaptırmanın Bir Yararı Var mıdır ?
Bu soruyu yanıtlamak için, Down Sendromu tarama testi yapılan gruplarla, yapılmayan grupların farkını ortaya koymak gereklidir. Bu konuda İngiltere’de Cuckle ve arkadaşları tarafından geniş kapsamlı bir çalışma yapılmıştır. 200.000 gebenin 100.000’inde Down Sendromu tarama testi uygulanmış, 100.000’ine ise test yapılmamıştır. Daha sonra gebelerde, Down Sendromlu bebek doğum oranı takip edilmiştir. Down Sendromu yönünden tarama testi yapılmayanlarda, 25 yaş grubunda her 1350 doğumda bir Down Sendromlu bebek doğumu görülürken, tarama testi yapılanlarda 4 kat daha az, 5375 doğumda bir görülmüştür. 40 yaş grubunda ise tarama yapılmamışlarda 115 doğumda bir, tarama yapılanlarda ise 12 kat daha az, 1355 doğumda bir gözlenmiştir (3,4).
Bu sonuçlar da, tarama testlerinin Down Sendromlu bebek doğurma oranını azaltmada ne kadar etkin ve önemli olduğunu ortaya koymaktadır.
Down Sendromu tarama testleri ile ilgili söylenebilecek olan, bu testlerin hem yararlı, hem de gerekli olduğudur.
5. Doğum Öncesi Tarama Testleri İle Yalnızca Down Sendromu Vakaları mı Anlaşılabilmektedir ?
Hayır. Down Sendromu dışında, Üçlü, Dörtlü Tarama Testleri ve İntegre Test ile Trizomi 18 (Edward Sendromu), Monosomy X (Turner Sendromu), Açık Neural Tub Defekti (NTD) gibi bozukluklar da aranabilmektedir.
Ancak, erken dönemde yapılan (gebeliğin 10. – 13. haftası arasında) 1. trimester (1.dönem) tarama testi olan İkili Tarama Testi ile henüz bu bozukluklar konusunda bir fikir ortaya konulamamaktadır. İkili Test, yalnızca Down Sendromu ile ilgili bilgi sunabilmektedir (5).
6. Down Sendromu Tarama Testleri Başlangıçtan İtibaren Nasıl Bir Gelişme Göstermiştir ?
Anne yaşı ilerledikçe, Down Sendromlu doğum oranının artmış olduğu ilk olarak 1933’te fark edilmiştir. 1968 yılında, Down Sendomluların farklı kromozom yapısına sahip olduğu saptanmıştır. Bu tarihten itibaren de, 35 yaş ve üzerinde olan gebelerde amniosentez önerilmeye başlanmıştır. Sonuç olarak, ilk tarama yöntemi olarak annenin yaşı kullanılmaya başlanmıştır.
Çünkü anne yaşı ile Down Sendromlu doğum ilişkisi belirgin olup, 25 yaşında Down Sendromlu bebek doğumu 1500 doğumda bir iken, 48 yaşında bu oran her 10 doğumda birdir. Yaş ilerledikçe bu risk, 150 kata kadar artış göstermektedir.
Ancak amniosentez işleminin pahalı bir işlem olması, düşük riski oluşturması, her yerde ve her uzman tarafından yapılamaması nedeniyle, yaygın olarak uygulanamamıştır. Sürekli olarak daha ekonomik, kolay ve zararsız tarama yöntemleri arayışı süregelmiştir.
Alfa-fetoprotein (AFP) isimli hormonun bu amaçla kullanılışı, 1970’lerin sonlarına rastlamaktadır. AFP ile neural tub defekti (NTD) ve diğer bazı bozukluklar arasında ilişki saptanmış ve AFP, bu tür bozuklukların araştırılmasında, bir gösterge olarak kullanılmaya başlanmıştır. AFP, Down Sendromlu hamileliklerde normale göre daha düşük seyretmektedir. Ancak AFP 15. haftadan itibaren anlamlı düzey verdiği için, erken dönemde yapılan (10. – 13. haftalarda) İkili Test’te bir yararı yoktur. Ancak Üçlü, Dörtlü ve İntegre Test’te işe yaramaktadır.
Daha sonra 1988 yılında İngiliz bilim adamı Prof. Dr. Nicholas Wald, AFP’ye diğer iki hormon olan hCG (human corionic gonadotropin) ve Free Estriol (unconjugated estriol) isimli hormonları da eklemiş ve bu üç teste Üçlü (Triple) Test adı vererek, anne yaşı ile de ilişkilendirerek, tarama amacıyla kullanmaya başlamıştır. Prof. Wald, her bir hormonun Down Sendromu ile ilişkisini belirleyerek, bunların değerinin ne ölçüde bir olasılığı yansıttığını, anne yaşı ve diğer verilerle birlikte ortaya koyan bir değerlendirme programı geliştirmiştir. Üçlü Test’in belirleme değeri (detection rate) % 67-69’dur.
Bu alanda araştırmalar devam etmiştir. Yüzlerce hormon ve vücut tarafından salgılanan çeşitli maddelerin düzeyleri araştırılmış ve 1998 yılından itibaren bunlardan PAPP-A, Free ß-hCG ve Inhibin A isimli hormonların diğerlerine oranla daha anlamlı ve yararlı olacak sonuçlar sunduğu görüşüne ulaşılmıştır. Bu alanda çeşitli araştırıcılar olmakla birlikte, genellikle bu hormonların bir program içine yerleştirilerek geliştirilmesinde öncülük genellikle Prof. Dr. Nicholas Wald’a aittir.
Geliştirilen İkili Test ile, gebeliğin 10. – 13. haftaları arasında anne kanından bakılan PAPP-A ve Free ß-hCG hormonları, anne yaşı ve diğer bilgilerle bir program içinde birlikte değerlendirildiğinde, Down Sendromu konusunda % 60 civarında bilgi vermektedir. Bu değerlere, oldukça değişken ve uzmanlığa dayalı bir parametre olan bir ultrasonografi bulgusu olan, nuchal translucency (NT) isimli bulgu doğru olarak eklenirse, İkili Test’e Kombine Test adı verilmekte ve belirleme değeri de % 85 civarına yükselmektedir. Özellikle İngiliz Doktor Nicholaides’in, ultrasonografik NT’nin rolü ve etkinliği konusunda iddialı görüşleri vardır.
2000 yılından itibaren, Nicholas Wald, AFP + hCG + Free Estriol’den oluşan Üçlü Test’e İnhibin A isimli hormonu da ekleyerek, Dörtlü Test adını vermiş ve çalışmalarla Inhibin A’nın, Üçlü Test’in etkinliğini % 14 civarında artırdığını belirtmiştir. Inhibin A’lı Dörtlü Test’in belirleme değeri % 80 civarındadır.
Yine 2000 yılından itibaren Prof.Dr. Wald, gebeliğin 1.dönem testleri (10. – 13. haftalarda bakılan PAPP-A ve Free ß-hCG) ile, 3. dönem testleri (15. – 22. haftalar arasında bakılan AFP, hCG, Free-Estriol ve Inhibin A)’ni ultrasonografi bulguları ve anneye ait bilgilerle bir programda değerlendiren Integre Test isimli bir yöntemi ortaya koymuştur. Integre Test, bütün veriler kullanılırsa, % 94 oranında belirleme değeri sunmaktadır. Belirtilen hormonlar ve ultrasonografi bilgilerinden bazıları yapılmadığı zaman bile, İntegre Test kullanılabilmekte ve sonuç vermekte, ancak her eksik parametre ile belirleme değerinde azalma olmaktadır.
Şu anda tarama testleri ile en yüksek belirleme değeri, Integre Test ile sağlanmaktadır ( % 94) (6,7,8,9).
7. Dünyada Diğer Ülkelerde Down Sendromu Tarama Testleriyle İlgili Ne Yapılıyor ?
Bu konuda farklı ülkelerde farklı uygulamaların olduğunu belirtmek gerekir. Gelişmiş batı ülkelerinde, tarama oranı daha yüksektir. Örneğin bugün için İngiltere’de gebelerin % 70’i, ABD’de % 65’i, Down Sendromu yönünden taramadan geçirilmektedir. ABD’de tüm tarama testlerinin yaklaşık yarıya yakını, Inhibin A’lı Dörtlü (Quadruple) Test durumundadır. ABD’de her yıl 4.000.000 civarında gebelik olduğu ve bunların 2.500.000’unun Down taramasından geçirildiği belirtilmektedir.
Avrupa ülkelerinde erken dönemde yapılan (10. – 13. haftalar arası) İkili Test, ABD’ye göre daha fazla kullanılmaktadır. ABD’de İkili Test, daha az bilinmekte ve çoğunlukla araştırma amaçlı kullanılmaktadır. Buna karşılık 2. dönem (15. – 22. haftalar arası) Dörtlü Test, Avrupa’ya göre daha yaygındır. Prof. Dr. Canick, kendi hastanelerinde yapılan Down tarama testlerinin % 96’sının Inhibin A’lı Dörtlü Test olduğunu belirtmektedir.
Dünya’da gebelerde Down Sendromu tarama testi kullanımı ise, ortalama % 7 civarında hesaplanmaktadır (1).
8. Türkiye’de Down Sendromu Tarama Testlerinin Kullanımı Ne Durumdadır ?
Bu konuda 3 yıl öncesine göre önemli değişiklikler olmuştur. 3 yıl kadar önce yaptığımız hesaplamalarda, Türkiye’de yıllık Down Sendromu tarama testi sayısı 80.000 civarında hesaplanmıştır. 2005 yılı itibariyle bu sayının yıllık 140.000 civarında olduğu hesaplanmaktadır. Down Sendromu tarama testlerini yapan Gelişim Tıp Laboratuvarları, 2005 yılı itibariyle Down Sendromu tarama testi isteminin, 2002 yılına oranla 3.3 kat arttığını bildirmektedir. Ayrıca, 2005 yılı itibariyle istem yapılan testlerin % 67’sini Üçlü, % 24.5’unu İkili, % 5,5’unu Dörtlü ve % 2.9’unu da Integre Test istemi oluşturmakta ve son dönemde Dörtlü Test isteminin hızlanan bir artış gösterdiği belirtilmektedir.
Türkiye’de yıllık doğum sayısının ortalama 1.600.000 civarında olduğu göz önüne alınırsa, 2002 yılı itibariyle gebelerin yaklaşık % 5’ine tarama testi yapılmıştır. Bu oran hızla artmakta olup, 2005 itibariyle % 8-9 civarına ulaşmıştır. Gelişmiş ülkelerde tarama oranı oldukça yüksek olduğuna göre, bizdeki düşük düzeydeki tarama oranlarının, hatırı sayılır bir artış potansiyeli taşıdığı rahatlıkla söylenebilecek durumdadır (10).
9. Down Sendromu Tarama Testleriyle İlgili Başlıca Sorular, Sorunlar ve Tartışmalar Nelerdir ?
Doğum öncesi tarama testleri çeşitli tarafları olan ve spekülasyona açık bir konudur. Dolayısıyla farklı etkenler nedeniyle, bu alanda birçok soru ortaya atılmakta ve tartışmalar sürmektedir. Bu soruların başlıcalarını şöylece sıralayabiliriz :
a. Doğum öncesi tarama testlerini kimler yaptırmalıdır ?
b. Tarama testlerinde belirleme değeri nasıl artırılabilir, yalancı pozitiflik oranı nasıl azaltılabilir ?
c. Amniosentez ve koryonik villus örneği incelemesi gibi, düşük riski olan yöntemlere başvurma gereksinimi nasıl azaltılabilir ?
d. Tarama yöntemlerinde ultrasonografinin rolü nedir ? Nasıl daha iyi kullanılabilir ?
e. Erken dönem (1. trimester, 10. – 13. haftalar arası) taraması mı, 2. dönem (2. trimester, 15. – 22. haftalar arası) taraması mı daha uygundur?
f. Hangi tarama testi en uygunudur ?
Yukarıda belirtilen bu sorular, sürekli tartışma konusu olan ve gündemi işgal eden, doğru yanıtların aranmakta olduğu sorulardır.
10. Doğum Öncesi Tarama Testlerini Kimler Yaptırmalıdır ?
Buraya kadar belirtilenlerden de anlaşılacağı üzere, tüm hamilelerin bu testleri yaptırması önerilir. Bu konuda aşağı yukarı konsensus oluşmuş durumdadır.
11. Tüm Hamilelerin Yaptırmasının Gerekli Olduğu Belirtilen, Doğum Öncesi Tarama Testleri Neden Ülkemizde Yaygın Değildir?
Bu sorunun yanıtını vermek kolay değildir. Muhtemelen nedenler birden fazla ve çok yönlüdür. Gerçekte, tüm gelişmekte olan ülkelerde, ülkelerin ekonomik ve sosyal gelişmişlik düzeyine göre değişmek üzere, farklı oranlar göze çarpmaktadır. Ancak genel olarak belirtilirse, gelişmiş ülkelere göre tarama oranı düşüktür. Tarama oranlarının, ülkelerin gelişmişlik düzeyine paralel bir durum sergilediği söylenebilir. Ülkenin ekonomik düzeyi, eğitim düzeyi ve eğitimli insan altyapısı, insana verilen değer, bütçede sağlığı ayrılan pay ve kişi başına sağlık harcama miktarı, toplumdaki sağlık bilinci, gebelerin eğitimi, doktorların eğitimi ve alışkanlıkları, bu testler için gerekli altyapının her yerde ulaşılabilir olup olmaması gibi birçok faktörler sonucu etkilemektedir.
Ancak genel olarak söylenebilecek olan, bu yönden durumumuzun ve verilerimizin çok parlak olmadığıdır.
Son yıllarda hastalarda ve hekimlerde tarama testleri talep ve eğiliminin yaygınlaşarak hızlanması umut vericidir (10).
12. Doğum Öncesi Tarama Yöntemleri İle Belirleme Değeri Nasıl Artırılabilir, Yalancı Pozitiflik Oranı Nasıl Azaltılabilir ?
Zaten tüm çalışmalar, bu hedefleri daha da iyileştirmek amacına yönelik olarak yapılmaktadır. Belirleme değeri (detection rate), 1. dönem İkili Test için % 60, USG NT ile Kombine Test için % 85, 2. dönem Üçlü Test için % 69, Dörtlü Test için % 80 ve Integre Test için de % 94 olarak bildirilmektedir. Bu demektir ki, tarama testi ile, eğer o testin belirleme değeri % 60 ise, her 10 Down Sendromlu olgudan 6’sı yakalanmakta, 4’ü ise kaçırılmaktadır. Belirleme değeri % 94 olan bir yöntemde ise, her 10 Down Sendromlu olgudan 9.4’ü yakalanmakta, yalnızca % 0,6’sı gözden kaçmaktadır. Bu oldukça sınırlı bir oran olup, sonuç tatminkârdır.
Ancak verilen tüm bu oranlarda, % 5 yalancı pozitiflik söz konusudur. Bulunan pozitif sonuçların da, % 5 olasılıkla gerçek olmama durumu vardır.
Bu tarama yöntemlerinde, tarama ve yakalama şansını yükseltmeniz mümkündür. Örneğin tarama belirleme değerini % olarak yükseltebilir ve daha çok pozitif olgu yakalayabilirsiniz. Ancak bu durumda, bulunan pozitif olgulardan yalancı pozitif olan oranı da artacaktır. Tersine, yalancı pozitiflik oranını % 5’ten % 1’e düşürebilirsiniz. Bu demektir ki, bulduğunuz pozitif sonuçlar % 99 olasılıkla gerçek pozitiftir. Ancak bu durumda da, % 94 olan belirleme değeri % 80’e düşecek ve taramalarda her 10 Down Sendromlu gebeliğin 2’sini kaçıracaksınız demektir.
Down Sendromu tarama testi programları, bu tür opsiyonlara yönelik alternatifler sunmaktadır.
13. Invaziv (Müdahaleli) Yöntemlerden Nasıl Kurtulunabilir ?
Gebeliğin 2. döneminde (15. – 22. haftalar arasında) yapılan amniosentez ve 1. döneminde (10. – 13. haftalar arasında) yapılan koryonik villus örneği incelemesi gibi, bir müdahale ile örnek alınması işlemlerine invaziv yöntem denilmektedir. ABD’de her yıl 250.000 üzerinde amniosentez yapıldığı ve bunun bedelinin 200 milyon USD civarında olduğu belirtilmektedir. Ayrıca, bu işlemler sırasında her 200 işlemde bir düşük olduğu, her yıl 1000 civarında fetusun (cenin) bu şekilde kaybedildiği belirtilmektedir (2).
Bir tarama yöntemi, ne kadar fazla gereksiz pozitif sonuç veriyorsa, yani yalancı pozitiflik oranı ne kadar yüksekse, o oranda da fazla amniosentez gereği ortaya çıkacaktır. Bu nedenle, bir yöntemin gereksiz amniosentez riskini azaltması için, yalancı pozitiflik oranının düşük olması gerekir. Bu nedenle, kabul edilebilir yalancı pozitiflik oranı genelde % 5 olarak belirlenmektedir.
Örneğin Üçlü Test ile belirleme değeri % 5 yalancı pozitiflikle % 69’dur. Aynı sonuç, yani % 69 belirleme değeri, Dörtlü Test ile % 3 yalancı pozitiflikle elde edilmektedir. Yani hem Üçlü, hem de Dörtlü Test ile her 100 Down Sendromlu gebelikten, tarama sonucu 69’u yakalanabilmektedir. Ancak bunlardan Üçlü Test ile 5’i yalancı pozitif olarak sonuçlanırken, Dörtlü Test ile 3’ü yalancı pozitif olarak sonuçlanmaktadır. Bir başka deyişle, 100.000 kişilik gebenin taranmasıyla 111 gerçek Down olgusundan 76’sı (% 69) yakalanır iken, 5.000 pozitif olgu (% 5 yalancı pozitiflikle) ortaya çıkmakta, bunun tamamı amniosenteze gitmektedir. Dörtlü Test ile ise aynı toplulukta, 111 gerçek Down olgusundan 76’sını (% 69) yakalamak için, 3.000 pozitif Down testi (% 3 yalancı pozitiflik) sonucu alınmakta, amniosenteze gidecek olgu sayısı 5.000’den 3.000’e inmektedir.
Integre Test ile ise amniosenteze gidecek gebe sayısı üçlü testin 15’te biri, yani 5000 gebe yerine yalnızca 330 gebe olacaktır.
Bu farklılıklar da hem gereksiz amniosentez ve düşük olasılığını azaltacak, hem de fazladan maddi kayıpları azaltacaktır.
Bu nedenle, tarama yöntemlerinin yalancı pozitiflik oranları düşürülerek, gereksiz amniosentez işlemleri azaltılmaya çalışılmaktadır.
14. 1.Dönem Tarama Testi (İkili Test)’nin Avantajları Ve Dezavantajları Nelerdir ?
1.Dönem (1. Trimester) tarama testi, gebeliğin 10. – 13. haftaları arasında uygulanmaktadır. Bunun için 10. – 13. haftalar arasında gebeden kan alınmakta ve kanda PAPP-A ve Free ß-hCG isimli hormonlar bakılarak, bir program içinde diğer bilgilerle birlikte değerlendirilmektedir. Bakılan iki hormon nedeniyle, bu teste İkili (Double) Test adı verilmektedir. % 5 yalancı pozitiflik oranıyla, İkili Test’in belirleme değeri (yakalama oranı) % 60’tır. Bu demektir ki, bu tarama yöntemi ile her 10 Down Sendromu olgusundan 6’sı yakalanacak, 4’ü ise kaçırılacaktır. Bu oran, oldukça düşük bir orandır. Çoğu doktor, bu oranı yetersiz bulmakta ve İkili Test uygulamasına karşı çıkmaktadır.
İkili Test’in tek avantajı, gebelik konusunda erken bir fikir vermesidir. Bu sayede, 13. haftadan önce pozitif bir sonuç saptanması durumunda, tedbir alma ve gebeliği daha erken sonlandırma olanağı ortaya çıkmaktadır. Ancak, pozitif vakaların ancak % 60’ını yakalayabilmesi ve % 40’ını gözden kaçırması, İkili Test’in en zayıf noktalarından birisidir.
İkili Test’in diğer bir dezavantajı, şu an için yalnızca Down Sendromu hakkında fikir verebilmesidir. Neural Tub Defekti (NTD), Turner Sendromu, Edward Sendromu gibi diğer bozukluklar konusunda fikir verememektedir. Özellikle NTD konusunda fikir verememesi, yine zayıf yönlerinden birisidir. Çünkü bu yönden değerli bir gösterge olan AFP, ancak 15. haftadan sonra anlamlı sonuçlar vermeye başlamakta ve kullanılır hale gelmektedir. Bu sayede de AFP’yi içeren Üçlü ve Dörtlü Testler, daha etkin hale gelmektedirler. Çünkü AFP’nin bilgi verdiği NTD, küçümsenmeyecek oranda görülmekte ve yokluğu, İkili Test’te büyük zaafiyet oluşturmaktadır.
Bugün için İkili Test, ABD, Kanada ve Avustralya’da çok bilinen ve kullanılan bir yöntem değildir. Genellikle araştırma amacıyla kullanılmakta, sınırlı sayıda bazı laboratuvarlar tarafından çalışılmaktadır. ABD’de İkili Test’in yaygınlaşamamasının nedeni, Amerikan Jinekoloji ve Doğum Uzmanları Derneği’nin, 1. trimester (erken dönem) ile ilgili rutin çalışmalara karşı çıkmasıdır (1,2).
İkili Test’in belirleme değerinin, ultrasonografi Nuchal Translucency (USG-NT) isimli, ultrasonografi (USG) ile fetusun (cenin) baş-boyun birleşimindeki bir mesafenin ölçümü ile yükseltilebileceği belirtilmektedir. Bu ölçüm, milimetrik düzeyde bir ölçümdür, büyük bir ustalık ve eğitim gerektirmektedir. Amerikan uzmanlık derneklerinin bu konuya karşı çıkmalarının baş nedenlerinden birisi de, bu ölçümün standart hale getirilememesi ve kişiden kişiye çok büyük farklılıklar göstermesidir.
Mac Rae, 20 değişik laboratuvara gönderilen aynı kan örneğinde, AFP sonuçlarının genelde benzer şekilde geldiğini belirtmektedir. Ancak aynı hastanın, 20 değişik USG-NT ölçümünün, hepsinin birbiriyle farklı olduğunu söylemektedir. ABD’deki çoğu uzman, bu konunun ciddi bir standardizasyon sorunu olduğunu düşünmektedir (2).
İngiltere’de bu konuda çalışmalar yapan Prof. Kypros Nicolaides ise, ultrasonografi NT ölçümü konusunda oldukça iddialıdır ve USG-NT ile PAPP-A ve Free ß-hCG ölçümünün, %90 üzerinde belirleme değeri sağladığını iddia etmektedir. Nicolaides, USG-NT’nin doğru ölçümü konusunda kurslar düzenlemektedir (12).
USG-NT ile birlikte kombine edilmiş PAPP-A ve Free ß-hCG (Kombine Test), başta İngiltere olmak üzere, bazı Avrupa ülkelerinde ABD’ye oranla daha fazla kullanılmaktadır.
15. İkinci Dönem (İkinci Trimester) Tarama Testleri (Üçlü ve Dörtlü Test) Avantaj ve Dezavantajları Nelerdir ?
İkinci Dönem (2. Trimester) taraması, 15. ve 22. haftalar arasında yapılmaktadır. Üçlü Test için AFP, hCG (human chorionic gonadotropin), Free Estriol isimli hormon düzeylerine bakılmaktadır. Bu üç teste Inhibin A isimli hormon bakılması da eklenince, Dörtlü Test ortaya çıkmaktadır. Üçlü Test ve Dörtlü Test, 15. haftadan 22. haftaya kadar herhangi bir haftada kan alınarak bakılabilir. Dolayısıyla, geniş bir zaman aralığı içinde gebe kontrolü yapılabilmektedir. Ancak genelde doktorlar, bu kontrolü 15. veya 16. haftada yapmaktadırlar. Üçlü Test, uzun yıllardanberi kullanılmaktadır. Hemen her ülkede bilinmekte ve kullanılmaktadır. Belirleme değeri % 69’dur. Bu oranı % 65 – 70 arasında veren çalışmalar da vardır. Bu demektir ki, gebe taramalarında her 10 Down Sendromlu olgudan yaklaşık 7’si yakalanacak, 3’ü kaçırılacak demektir ( % 5 yalancı pozitiflikle).
Dörtlü Test ise yenidir ve son birkaç yıldanberi uygulama alanına girmiştir. Üçlü Test’te bakılan hormonlara, Inhibin A isimli hormonun eklenmesiyle ortaya çıkmıştır. Dörtlü Test ile ilgili çalışmaların başını çekenlerden birisi de Prof. Dr. Nicholas Wald’dır. Wald, çalışmaları sonucunda, Inhibin A’nın Üçlü Test’in belirleme değerini % 14 oranında artırdığını belirtmektedir. Dörtlü Test’in belirleme değeri % 80 olarak bildirilmekte olup, bu sonuç, bu tarama yöntemiyle her 10 Down Sendromlu gebelikten 8’inin yakalanacağı anlamına gelmektedir. Kaçırılan Down Sendromlu olgu sayısı 2’ye inmiş durumdadır. Dörtlü Test’in Üçlü Test’e üstünlüğü, belirleme değerinin daha yüksek olması, dolayısıyla tarama ile yakalanamayan olguların bir miktar daha azaltılmasıdır. Bunun dışında, önemli oranda gereksiz amniosenteze gidişi de azaltmasıdır. Dezavantajı ise, % 30 civarında bir maliyet artışı getirmesidir.
İkinci Dönem testleri olan Üçlü ve Dörtlü Testlerin, Birinci Dönem (İkili Test)’e göre avantajı, başta AFP isimli hormonun katkısıdır. AFP, 15. haftadan itibaren anlamlı sonuç vermektedir ve sıklıkla görülen Neural Tub Defekti (NTD)’nin önemli habercisidir. 2. Dönem testlerinin diğer bir avantajı da, yalnızca Down Sendromu yönünden değil, Turner Sendromu, Edward Sendromu gibi diğer doğuştan genetik bozukluklar konusunda da bilgi verebilmeleridir.
İkinci Dönem testlerin 1. Dönem İkili Test’e göre dezavantajı ise, ölçümün birkaç hafta geç yapılabilmesidir. İkili Test 13. haftaya kadar yapılabilirken, Üçlü ve Dörtlü Test Ölçümü 15. haftadan itibaren yapılabilmektedir.
İkinci Dönem tarama testlerinin belirleme değeri, 1. dönem İkili Test’e göre daha yüksektir. İkili Test’in belirleme değeri % 60, Üçlü Test’in % 69, Dörtlü Test’in ise % 80’dir. Bu durum, 2. dönem testleri yönünden bir avantajdır. İkili Test, çok iyi ölçülmüş bir USG-NT sonucu ile kombine edilirse (Kombine Test), ancak o durumda Dörtlü Test ile kıyaslanabilir bir verimliliğe ulaşmaktadır.
Şu anda Üçlü Test, tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Dörtlü Test ise başta ABD olmak üzere, giderek yaygınlaşmaktadır. ABD’de Inhibin A’lı Dörtlü Test’in giderek taramaların yarıya yakınını oluşturduğu belirtilmektedir. Inhibin A üreticisi olan DSL, ABD’de yılda 1 milyon test üzerinde Inhibin A kullanıldığını belirtmektedir. Prof. Jacob Canick, Rhode Island bölgesindeki üniversite laboratuvarına gelen istemlerin % 96’sının Dörtlü Test istemi olduğunu belirtmektedir. İngiltere’de Londra’da bir laboratuvar, tarama testi istemlerinin % 14’ünü Dörtlü Test isteminin oluşturduğunu belirtmektedir. Ülkemizde de Gelişim Tıp Laboratuvarları, Dörtlü Test isteminin 2005 itibariyle Down tarama testlerinin % 5.5’unu oluşturduğunu, ancak bu oranın, bir önceki yıla göre (% 2.9) yaklaşık iki kat artmış olduğunu bildirmektedir (1,10,12).
16. Birinci ve İkinci Dönem Tarama Test Yöntemlerini Karşılaştıran Çalışmalar Var mıdır ?
Evet vardır. Bu çalışmalardan birisi İngiltere’de Prof. Dr. Nicholas Wald yönetiminde yapılmış, sonuçları da bilimsel dergilerde açıklanmıştır. SURUSS isimli bu çalışmaya 25 hastaneden 47.507 gebe dahil edilmiştir.
Diğer çalışma ise, FASTER çalışmasıdır. Bu çalışma da ABD’de Prof. Dr. Jacob Canick tarafından koordine edilmiş, 15 hastaneden 33557 gebe çalışmaya dahil edilmiştir. Her iki çalışmanın protokolü ve sonuçları da birbirine benzer özellik taşımaktadır.
Bu çalışmalarda 1. dönem İkili Test, USG-NT’li Kombine Test, 2. dönem Üçlü Test, Dörtlü Test ve Integre Test verileri birbiriyle karşılaştırılmıştır.
Tüm gebelerin akıbetleri de sonuna kadar izlenerek, alınan veriler değerlendirilmiştir.
Varılan sonuçlar şöyledir :
· Integre Test, bütün diğer yöntemlere göre açık ara yüksek belirleme değeri sunmaktadır.
· USG-NT ile kombine edilen İkili Test, 2. dönem Dörtlü Test ile birbirine yakın sonuç vermiştir (12).
17. Integre Test Yaklaşımı Nedir ?
Integre Test, Prof. Dr. Nicholas Wald tarafından ortaya konulmuştur. Full Integre Test için, 1. dönemde gebenin 10. – 13. haftaları arasında PAPP-A ve Free ß-hCG hormonlarıyla USG-NT ölçümü yapılmakta, 2. dönemde de 15. – 22. haftalar arasında Dörtlü Test yapılmaktadır. Daha sonra tüm bu veriler, bir program içinde değerlendirilmektedir.
Bu şekilde yapılan Full Integre Test’in belirleme değeri % 94 bulunmuştur. Bu sonuç, her 100 Down Sendromlu gebeliğin, 94’ünün yakalanması anlamına gelmektedir. Yalnızca 6 olgu kaçırılmaktadır. Bu, oldukça yüksek bir değerdir. Ayrıca, düşük yalancı pozitiflik de gerçekleştiği için, amniosenteze giden hasta sayısı da oldukça az olmakta, hem masraflar azalmakta, hem de düşük riski azalmaktadır.
Integre Test için, bu testlerin tamamını yapmak gerekli değildir. Belirtilen testlerden PAPP-A veya Free ß-hCG, ya da USG-NT olmadan da Integre Test ile sonuç almak olasıdır. Ultrasonografi-NT ölçümü yapılmadan, yalnızca hormon ölçümleri ile yapılan Integre Test’e, Serum Integre Test adı verilmektedir.
Integre Test içinde ölçümü yapılan parametrelerden herbiri azaldıkça, Integre Test’in verimliliği belirli oranda azalmaktadır.
Prof. Dr. Jacob Canick, Integre Test’in en olumlu yönünün, esnekliği olduğunu belirtmektedir (13,1).
18. Hangi Yöntem En Uygundur ?
Bu soruya direkt olarak yanıt vermek kolay değildir. Buraya kadar anlatılanlardan da farkedilebileceği gibi, bu konu bilim adamları ve araştırmacı doktorların, kit ve cihaz üreticisi firmaların, program üreticisi firmaların, ülkelerin sosyal politika yöneticilerinin bulunduğu, çok bileşenli bir konudur. Bu nedenle, çeşitli bileşenlerin sürekli etkilerine de açıktır. Alınacak her karar, söylenecek her söz, birilerini olumlu etkilerken, birilerini de olumsuz etkileyecektir. Bu nedenle, verilecek yanıtların da doğru, objektif, adaletli ve dengeli olması gerekmektedir.
Hangi Yöntem En Uygundur ?
Bu soruya kime ve neye göre? diye yanıt vermek gerekir kanısındayız.
Cihaz ve kit üreticilerine göre bu sorunun yanıtı değişebilir. Gerçekte şu anda, Down sendromu tarama testlerinde kullanılan 6 hormonun (PAPP-A, Free ß-hCG, AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A) tamamını bünyesinde barındıran, kapalı sistem (Abbott Axsym, Roche Elecsis, DPC Immulite, BAYER Centaur, Biomerieux Vidas gibi) bir cihaz yoktur. Bu cihazlarla ancak İkili veya Üçlü Test’i yapabilirsiniz. Hiçbiriyle Dörtlü Test’i yapamazsınız. Çünkü Dörtlü Test içinde yer alan Inhibin A, DSL (USA) firmasının patentli ve sözleşmeli üretimi altındadır. Ayrıca bu cihazların bazılarının menüsünde PAPP-A, bazılarında Free ß-hCG, çoğunda da Free Estriol yoktur. Bu durumda, bazılarıyla yalnızca Üçlü Test’i, bazılarıyla İkili Test’i yapabilirsiniz. Ama hiçbiriyle Dörtlü Test’i yapamazsınız. İkili, Üçlü ve Dörtlü Test için, cihazdan cihaza değişen genelde PAPP-A, Free ß-hCG, Free Estriol ve Inhibin A gibi kitleri başka markalardan ve cihazın kullandığı yöntem dışından bularak, kullanmak ve programa vermek durumundasınız.
Şu anda, Down Sendromu taramalarında kullanılan bu 6 hormonun tümünü birden üreten tek firma, DSL(USA)’dir. Bu 6 hormondan tamamı ELISA, 5’i aynı zamanda da RIA yöntemiyle üretilmektedir. 2005 ortalarında kemiluminisans yöntemle de bu 6 hormonun üretileceği belirtilmektedir. DSL yöneticileri, Dörtlü Test’te kullanılan Inhibin A kullanımının çok hızlı bir yükseliş gösterdiğini, ayrıca Free Estriol konusunda iddialı olduklarını ve ABD laboratuvarlarının % 65’inin DSL’nin Free Estriol kitini kullandıklarını belirtmektedirler. Bazı üretici firmalar, kendi cihazlarına adapte edebildikleri ve üretebildikleri kitlerle yapılabilen yöntemleri öne çıkarmaya çalışmaktadırlar. Örneğin, Avrupa’da bazı ülkelerde satılan bir cihaz, özellikle İkili Test’i öne çıkarmaya çalışmaktadır. Çünkü cihazın menüsünde PAPP-A ve Free ß-hCG vardır. Üçlü Test için gerekli Free Estriol yoktur. Firma, İkili Test’i öne çıkarmakta, Üçlü Test’i ve Free Estriol’ün önemsizliğini iddia eden, subjektif ve pazar kaygıları güden politika sergilediği izlenimini vermektedir. Aynı cihaz ve kitlerin, ABD’de kullanım izni ve onayı yoktur.
Sonuç olarak konu, üretici firmaların insafına ve insiyatifine bırakılırsa, pazar hedefleri ve kaygılarından etkileneceği açıktır.
Program üreticileri yönünden de bu alan, farklılıklar göstermektedir. Şu anda İkili, Üçlü, Dörtlü ve Integre Testlerin tamamını da değerlendirebilen tek program, Down Tarama programlarının da öncüsü durumundaki Prof. Nicholas Wald’un geliştirdiği Alpha programıdır. Alpha programı dışındaki diğer programların bazıları İkili ve Üçlü Test’i değerlendirebilmektedir. Ama çoğunluğu, yalnızca Üçlü Test’i değerlendirebilmektedir. Bunun nedeni, İkili Test menüsündeki kit üretimlerinin olmayışıdır. Kryptor (Brahms firmasının üretimi) isimli cihaz, daha çok İkili Test’e yoğunlaşmıştır. Üçlü Test menüsünde Free Estriol yoktur. Bazı büyük üretici firmalar, kendi cihazlarının kullandığı kitlere yönelik menüye sahip olan, özel program yazdırmakta ve kullanmaktadırlar. Abbott ve DPC’nin Prisca programı gibi.
Bağımsız program üreticileri içinde, Prof. Wald’ün İngiltere kaynaklı Alpha ve ABD’de de RMA (Robert Maciel Associates) programları daha önde görünmektedir. RMA, 25 ülkede programının kullanıldığını belirtmektedir. Alpha programı daha yaygın olup, ABD’de de kullanılmaya başlanmıştır. Program yöneticileri, bu programın 47 ülkede ve 300 merkezde kullanıldığını ve bugüne kadar 6.6 milyon gebenin tarandığını belirtmektedirler. Bunlar dışında irili ufaklı bir dizi program üreticisi bulunmaktadır.
Alpha dışında RMA (USA) da, Inhibin A’lı Dörtlü Test’i ve Üçlü Test’i değerlendirebildiklerini belirtmektedirler. RMA yöneticileri, yakında, İkili Test’i de değerlendirebilir hale gelebileceklerini bildirmektedirler (1,2,12).
Ülkelerin doğum öncesi tarama testlerine yaklaşımları, insana verdikleri değer, gebe takibi programlarının etkinliği, sağlık alanına ayrılan ekonomik boyut gibi faktörler de, tarama testlerine ve yöntemlerine yaklaşımı etkilemektedir.
Bu incelemelerden bizim vardığımız sonuca gelince :
ABD’de 15 ve İngiltere’de 25 merkezde ve toplam 81.000 gebe üzerinde yürütülen SURUSS (UK) ve FASTER (USA) isimli ve çok merkezli çalışmaların sonuçlarının önemli olduğu ve önemsenmesi gerektiği kanısındayız.
Bu çalışmalar sonucunda, Integre Test’in belirleme değeri yönünden diğer tüm yöntemlerden açık ara üstün olduğu kanıtlanmıştır. Erken dönem İkili Test ile kombine edilmiş USG-NT’nin, ikinci dönem Dörtlü Test ile birbirine yakın ve benzer sonuç verdiği belirtilmektedir.
Bu sonuçların, geniş çalışmalar sonucunda elde edilen gerçekçi ve bilimsel sonuçlar olduğuna inanıyoruz.
Bu sonuçlardan hareketle :
a) USG-NT olmadan, İkili Test istemenin hiçbir anlamı yoktur. Yalnızca kanda bakılan İkili Test’in belirleme değeri çok düşük (% 60) olup, her 10 olgudan 4’ü kaçırılmaktadır. Belirleme değeri bu derecede düşük bir yöntemi sürdürmek anlamsızdır. Doğru ve sağlıklı USG-NT sonucu alabilmek ise oldukça zordur. ABD ve Avrupa’lıların ısrarla vurguladıkları USG-NT konusundaki standardizasyon sorunu, ülkemizde de fazlasıyla vardır. Aslında 1. dönem (10. –13. hafta) taramasının başka problemleri de vardır. Bu dönemde Down Sendromu dışında diğer önemli bozuklukların (Nöral Tub Defekti, Edward Sendromu, Turner Sendromu gibi) saptanamaması da büyük eksikliktir. Bu nedenle 1. dönem taraması, yetersiz ve zayıf verileri nedeniyle, iyi bir USG-NT bakılmamışsa, çok anlamlı bir tarama yöntemi değildir.
b) Bu nedenle, 2. dönem taraması daha mantıklıdır. Tarama 15.-22. haftalar arasında, tercihen 15. veya 16. haftada yapılmalıdır. Yapmışken de Dörtlü Test yapılmalıdır. Dörtlü Test varken, Üçlü Test yapmanın da bir anlamı yoktur. Üçlü Test alışkanlığı, Dörtlü Test’e çevrilmelidir.
Konu şöylece özetlenebilir: Ülkemizin ekonomik koşulları ve bilimsel veriler bir araya getirilirse : Ülkemizde gebelere eğer tek bir tarama testi yapılacaksa bu tarama testi 15.-16. haftalarda yapılacak Dörtlü Test olmalıdır. Integre Test, en verimli tarama yöntemidir. Ancak her gebenin bunu yaptırması zordur. Bilinçli olarak takibini yaptıran ve bu testlerin ekonomik bedelini ödemeye gönüllü olan gebelere uygulanabilecek bir yöntemdir.
19. Doğum Öncesi Tarama Testlerine ABD’de FDA’in Yaklaşımı Nasıldır ?
Gerek bu konuyla ilgili bilim adamları, gerek üretici firmalar, gerekse de Down Sendromu tarama testi program üreticileri, FDA’in bu konuda ağır davrandığını ve gelişmelerin çok arkasından gittiğini belirtmektedirler.
İlginç olan, bu alanda kullanılan tüm kitlerin, FDA tarafından onaylanmış olmasıdır. Ancak bir değerlendirme programına henüz onay verilmemiştir. FDA’in, programlar konusunda değerlendirme sürecinde olduğu belirtilmektedir (1).
20. Down Sendromu Tarama Riski Yönünden Farklı Laboratuvarlarda Farklı Sonuçlar Verilmesi Mümkün müdür ?
Bu durum mümkündür. Bu durumu etkileyen çeşitli faktörler vardır. Şöyle ki:
a.)Farklı toplumların median (ortalama) değerleri farklıdır. Bu değerler kullanılan kit, yöntem ve laboratuvar koşullarına göre de değişiklik gösterir. Laboratuvar, kendi toplumu ve hastalarına yönelik kendi özgün median değerlerini oluşturmalıdır. Eğer başka kaynakların median değerleri kullanılırsa, hatalı sonuçlar alınacaktır.
b.)Risk sınırı (Risk cut-off) belirlemesi çok önemlidir. Bu sınır, 1/250 veya 1/380 olarak belirlenmektedir. İki laboratuvar, hastanın riskini örneğin 1/270 olarak aynı değerde bulsa bile, sonuç birinde pozitif, diğerinde ise negatif olarak verilecektir. Sonuç, sınır değerin 1/250 olduğu laboratuvar tarafından negatif, 1/380 olduğu laboratuvar tarafından da pozitif olarak verilecektir.
Sınır değeri 1/380 olarak belirlemek daha fazla pozitif sonuç, ancak aynı zamanda daha yüksek oranda da yalancı pozitiflik anlamına gelmektedir. Bu nedenle, Türkiye için 1/250 sınır değer daha gerçekçidir. Böylelikle yalancı pozitiflik daha az ve amniosenteze giden olgu sayısı da daha az olacaktır.
21. Doğum Öncesi Tarama Testi Sonucu Pozitif Çıkarsa, Nasıl Bir Yol İzlenmelidir ?
Doğum öncesi tarama testlerinde sonuç negatif çıkmışsa, bu durumda herhangi bir işlem yapmaya gerek yoktur. Sonuç pozitif çıkmışsa, amniosentez önerilmektedir.
Erken dönem taraması (10.-13. haftalar arasında) İkili veya USG-NT ile kombine test yapılmışsa, telaşa kapılmadan ve acele etmeden 15. hafta beklenerek, tekrar bir örnek alınabilir ve Integre Test yapılabilir. Çünkü Integre Test’in belirleme değeri çok daha yüksek olup, muhtemelen erken dönemde pozitif çıkan sonuçların önemli kısmı negatife dönecektir ve başka bir işlem yapmak gerekmeyecektir. Eğer Integre Test sonucu da pozitif çıkarsa, bu durumda amniosentez yapılması gerekecektir.
22. Doğum Öncesi (Prenatal) Tarama Testlerinin Geleceği Nasıl Olacaktır ?
Görünen odur ki, bu alanda yoğun araştırmalar devam edecektir. Yeni hormonların bu alanda rolü araştırılacak, yeni markerler bulunmaya çalışılacaktır. Bir taraftan da, halen kullanılan hormonların rolü ve etkinliğinin araştırılması da sürecektir. Laboratuvarın rolü, her aşamada etkin olacak gibi görünmektedir.
Ultrasonografik incelemelerdeki teknolojik gelişmelerin de, laboratuvar testlerinin etkinliğine katkı yapacak boyutlarda olabileceğini düşünmekteyiz.
Tarama testlerine yönelik programlarda da gelişmeler olacağını düşünüyoruz.
Şu ana kadar ulaştığımız verilerden, 15. haftadan önceki tarama yöntemlerinin yeterlilik sağlamasının güç olacağını düşünüyoruz. Muhtemelen tarama testi çalışmaları, yine 15. ve 16. haftalara odaklanacak, ve bu da çoğunlukla Dörtlü Tarama Testi olacakmış gibi görünmektedir.
Bu nedenle, bundan sonraki dönemde İkili Test’in azalma göstereceği ya da önemli bir artış kaydetmeyeceği, Üçlü Test’in giderek yerini Dörtlü Test’e bırakacağı, Integre Test’in de bugünkünden daha fazla, ancak yine de sınırlı bir uygulama alanı bulacağı görüşündeyiz.
Gelişim Tıp Laboratuvarları’nın 2005 Türk Biyokimya Derneği Kongresi’nde sunduğu veriler de, şimdiden geleceğe yönelik bu gelişmelere işaret eder niteliktedir.
KAYNAKLAR :
1. Sooner Or Later ? Down Screening Debate. Paxton A.CAP Today, December 2001.
2. MacRae AR. Prenatal Testing, Advance Laboratory 2002 May:44-49.
3. Cuckle HS, Wald NJ & Lindenbaum RH. Maternal serum alphafetoprotein measurement. A screening test for Down’s syndome. Lancet 1984:i:926-929.
4. Office for National Statistics. Series FMI Numbers 25 and 26 London: HMSO. 1996 and 1997.
5. Wald NJ. Cuckle HS. Densem JW et al. Maternal serum unconjugated oestriol as an antenatal screening tes for Down’s syndome. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1988:95:334-341.
6. Wald NJ. Cuckle HS. Densem JW et al. Maternal serum screening for Down’s syndome in early pregnancy. British Medical Journal 1988:297:883-888.
7. Palomaki GE. Knight GJ. McCarthy J et al. Maternal serum screening for Down’s syndome in United States:a 1995 survey. Amerirican Journal Of Obstetrics and Gynecology 1997:176:1046-1051.
8. Wald NJ. Huttly WJ & Hennessy CF. Down’s syndome screening in the UK in 1998. Lancet 1999:354:1264.
9. Wald NJ & Hacksaw AK Advances in antenatal screening for Down’s syndome. Baillier’s Clinical Obstetrics and Gynecology 2000:4:563-580.
10.Göktaş P, Orhun A, Malkoç N ve ark. Down Sendromu Tarama Testi İstemlerinde Gözlenen Değişimin İrdelenmesi. Gelişim Tıp Laboratuvarları posteri, 19. Türk Biyokimya Derneği Kongre Kitabı, Posterler Bölümü, Antalya, 2005.
11.Nicolaides KH. Azar G, Byrne D, et al. Fetal nuchal translucency:ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304-867-9.
12.Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J. Chitty L, Mackinson AM. Firs and second trimester antenatal screening for Down’s syndome:results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003;7(11).
|
