Laboratuvar Tanı Alanına Giren
YENİ HORMONLARDAN
Inhibin A
Inhibin B
NERELERDE KULLANILIYOR ?
INHIBİN A
Inhibin A Nedir?
Polipeptid hormonlardır. α ve β alt grupları vardır. β alt grubu Inhibin A ve Inhibin B olarak ayrılmaktadır. Fizyolojik olarak aktif şekilleri bu iki dimeric formlardır.
Nerede Yapılır ve Salgılanır ?
Kadınlarda over granulosa hücrelerinden, erkekte de testis Sertoli hücrelerinden salgılanmaktadır. Kadınlarda hem Inhibin A hem de Inhibin B yapılmaktadır. Erkeklerde ise dominant olarak Inhibin B yapılmaktadır. Inhibin A, büyük ölçüde dominant folliküller ve korpus luteumdan salgılanmaktadır.
Salgılanma Periyodu Nedir ?
Inhibin A, erkeklerde ölçülemez düzeydedir. Kadınlarda ise puberteye kadar ölçülemez düzeyde olup, pubertede bir pik yapmakta ve ondan sonra da menstruel siklusa uygun düzeyine ulaşmaktadır.
Menstruel siklus döneminde Inhibin A, folliküler fazın sonuna doğru yükselmekte, ovulasyon sırasında ikinci bir pik yapmaktadır.
Gebelik sırasında Inhibin A, fetoplasental ünitten salgılanmaktadır. Gebeliğin 8-10. haftasında ilk pik düzeyine ulaşmakta, daha sonra gebeliğin 20. haftasına kadar düşüş göstermekte, ondan sonraki dönemde de doğuma kadar tekrar yükselerek seyretmektedir. Postmenopozal dönemde Inhibin A düşük düzeydedir.
Inhibinlerin Rolü Nedir ?
Gametogenezisin düzenlenmesidir. Bu regülasyonda hipofizden salgılanan FSH ile negatif bir feed-back ilişkisi vardır. Inhibinlerin ayrıca, gonadlarda lokal olarak follikül büyümesi ve oosit maturasyonunu etkilediği sonucuna varılmıştır.
INHIBIN A NERELERDE KULLANILIR ?
1. Prenatal Tarama Testlerinde
- Trisomi 18
- Trisomi 21 (Down Sendromu)
- Turner Sendromu
- Neural Tube Defekti
- Diğer Aneuploidiler
Down Sendromu ve diğer kromozomal anomaliler için, anne yaşı, ultrasonografi ölçümleri ile birlikte bazı hormon düzeylerinin ölçümleri yapılarak, olası risk ortaya konulmaktadır. Bu amaçla en sık olarak kullanılmış olan biyokimyasal tarama yöntemi Üçlü Tarama Testi ( Triple Test )’ dir ( AFP, hCG, free Estriol ).
Üçlü testin tarama doğruluğu % 69’ dur. Üçlü teste Inhibin A’ nın da eklenmesiyle, tarama doğruluğu % 76-80’ lere ulaşmaktadır (Dörtlü = Quadruple Tarama Testi = AFP, hCG, free Estriol, Inhibin A). İntegre test ile bu doğruluk % 94 ‘e kadar yükselmektedir. Integre test içinde de Inhibin A yer almaktadır (1. trimesterde PAPP-A ve USG-NT, 2. trimesterde Inhibin A, AFP, hCG, Free Estriol ölçümü).
Bugün artık ABD’ de üçlü testin yerini Inhibin A’ lı dörtlü test almakta ve yılda 1 milyon testten fazla Inhibin A kullanılmaktadır.
2. IVF Olgularında Gebeliğin Erken Saptanmasında Inhibin A
IVF işleminden sonra, embriyonun başarılı implante olup olmadığını anlamak için serum ve idrarda hCG bakılır. Ancak IVF olgularında, ovulasyonu tetiklemek için dışardan da hCG uygulandığı için, hCG ölçümü güvenilir değildir. Inhibin A fetoplasental unit tarafından yapıldığı için, dışardan uygulanan ilaç tedavilerinden etkilenmez ve bu nedenle izlemede daha güvenli bir endikatördür.
3. Pre-eklampsi Erken Tanısında Inhibin A
Gebeliğin 15. – 20. haftalarında ölçüm sırasında yüksek Inhibin A değerleri ilerde ortaya çıkabilecek bir pre-eklampsinin ön bulguları olabilir. Bu olgular izlenerek, 30. haftadan önce gebeliğin sonlandırılması uygun olacaktır.
Bu amaçla Activin A da kullanılmaktadır.
4. Tekrarlayan Düşük Olgularında Inhibin A
Gebeliğin 6. haftasından itibaren yapılacak Inhibin A ve hCG ölçümünün, abortus hakkında fikir verebileceği belirtilmektedir. Bu olgularda Inhibin A ve hCG düzeyleri kontrollere göre daha düşük düzeyde bulunmuştur.
5. Over Ca ve Inhibin Ölçümü
Over Ca 5. en sık ölüme yol açan kanser nedeni olup, geç tanı durumunda mortalite oranı yüksektir. Over kanserlerinin bir kısmını oluşturan Granulosa hücreli tümörlerin tanısında, halen kullanılan ve epitelyal tümörler için anlamlı olan CA-125 yeterince verimli değildir. Bu nedenle de en iyisi, CA-125 ile birlikte Inhibin A ve Inhibin B ya da Total Inhibin ölçümü yapmaktır. Bu durumda, over kanserlerinin % 95’ inin yakalanabileceği belirtilmektedir. Serum Total Inhibin düzeyinin ölçümü, aynı zamanda operasyondan sonraki tümöral rekürenslerin izlenmesi ve tespiti yönünden de oldukça yararlı olacaktır.
INHIBIN B
Inhibin B Nedir?
Inhibinler polipeptid hormonlardır. α ve β alt grupları vardır. β alt grubu Inhibin A ve Inhibin B olarak ayrılmaktadır. Fizyolojik olarak aktif şekilleri bu iki dimeric formlardır.
Nerede Yapılır ve Salgılanır ?
Erkekte testisin Sertoli hücrelerinden salınmaktadır. Kadınlarda ise over granulosa hücrelerinden salınırlar. Erkeklerde dominant olarak Inhibin B yapılmakta, kadınlarda ise hem Inhibin A, hem de Inhibin B yapılmaktadır.
Inhibinlerin Rolü Nedir ?
Gametogenezisin düzenlenmesidir. Bu regülasyonda hipofizden salgılanan FSH ile negatif bir feed-back ilişkisi vardır. Inhibinlerin ayrıca, gonadlarda lokal olarak follikül büyümesi ve oosit maturasyonunu etkilediği sonucuna varılmıştır.
Inhibin B’ nin Salgılanma Periyodu Nedir ?
Kadınlarda Inhibin B, doğumdan sonra puberteye kadar oldukça düşük, ancak ölçülebilir düzeydedir.
Genç erişkin dönemindeki sabit düzeyine ulaşmadan önce, puberte öncesinde pik düzeyine yükselmektedir. Bu yüksek düzey artık folliküler aktivitenin başladığına ve puberte başlangıcına işaret etmektedir.
Inhibin B, bu nedenle kızlarda pubertenin başlangıcını saptamak için yararlı bir marker olarak kullanılabilecektir. Daha sonraki dönemde Inhibin B menstruel siklusa uygun şekilde salınmaktadır. Menopoza geçiş döneminde ise azalmakta olup, bu geçişi gösteren iyi bir gösterge olarak öne çıkmaktadır.
Erkeklerde ise puberte ile birlikte yükselmekte olup, bundan sonraki dönemde puberteyi, testis fonksiyonunu ve spermatogenezisi en iyi gösteren bir marker olarak öne çıkmaktadır.
INHİBİN B NERELERDE KULLANILIR ?
1. Over Rezervini Anlamada
Fertilite durumunun ortaya konulması için over rezervinin belirlenmesi gereklidir. Fetal yaşamda overde depolanan oositler doğumdan sonra giderek azalmaktadır. Yaş ilerledikçe over rezervi azalır ve 40 yaşına doğru azalma belirgin hale gelir. Bunun nedeni, overdeki oosit kaybından dolayıdır.
Hipotalamustan salgılanan gonadotropin releasing hormon (GRH), hipofizden FSH ve LH salınımını kontrol etmektedir. FSH ve LH da, progesteron ve estradiol ile menstruel siklusu düzenlerler. FSH, overlerdeki folliküllerin stimulasyonunu yönetir. FSH düzeyini ayarlayan da, overlerin granulosa hücrelerinden salgılanan Inhibin B hormonudur (feed-back mekanizması ile). Inhibin B yükseldiğinde, FSH düzeyi azalmaktadır.
Görüldüğü gibi FSH, over fonksiyonunu göstermekte dolaylı bir marker, Inhibin B ise direkt bir marker durumundadır. Doğrudan over follikülleri tarafından salgılanmakta ve over follikül sayısını direkt olarak göstermektedir. Daha duyarlıdır ve erken sonuç verir. FSH’ ın aksine, kandaki estradiol düzeylerinden de etkilenmez. FSH’ dan daha stabil ve güvenilir bir markerdir.
Günümüzde over fonksiyonunu değerlendirmede FSH, estradiol gibi testlere bakılmaktadır.
Gerçekte Inhibin B daha direkt ve stabil bir marker durumundadır.
2. Kızlarda Puberte Dönemine Geçişi İzlemede
Yukarıda da belirtildiği gibi, puberte dönemine geçiş öncesinde Inhibin B pik yaparak yükselmektedir. Bu nedenle, puberteye geçiş için iyi bir göstergedir.
3. IVF Uygulamalarından Önce Over Rezervini Ölçmede
IVF işlemleri oldukça zahmetli ve pahalıdır. Doğru adımları atmak için, işlemlere başlamadan önce over rezervini anlamak gereklidir. Yapılacak bir Inhibin B ölçümü, bu konuda fikir verecektir. Düşük düzeyde Inhibin B miktarı, ovaryan rezervin zayıf olduğunu ve başarılı oosit üretiminde yetersiz kalacağını gösterir. Bu konuda hasta bilgilendirilerek, karar vermesi sağlanmalı ve olası başarısızlıkta olumsuz hasta-hekim ilişkileri önlenmelidir.
4. Menopoza Geçişi Göstermede Inhibin B
Menopoza geçiş sırasında Inhibin A ve estradiol düzeyleri bir süre normal devam etmesine rağmen, Inhibin B düzeyleri belirgin olarak azalmaktadır. FSH da yükselmektedir. Ancak FSH perimenopozal dönemde dalgalanmalar gösterebilmektedir.
Bu nedenle, direkt overe ait bir marker olan ve daha stabil olan Inhibin B bakılması daha uygundur. En iyisi, bugüne kadar olduğu gibi FSH ve estradiol ölçümü yerine, FSH ve Inhibin B’ nin birlikte ölçülmesidir.
5. Premature Ovarian Failure (POF) (yetmezlik) Tanısında Inhibin B
Menopoz başlangıçında, yaklaşık kadınların % 1’ inde ortaya çıkan bir durumdur. Infertilite ile sonuçlanabilmektedir. Halen çocuk isteyen kadınlar için çok önemli bir durumdur. Ayrıca POF, osteoporoz ve mortal hastalık riskini de artırmaktadır. Bu nedenle erken tanı ve tedbir önemlidir. POF tanısında Inhibin B ölçümü en iyi göstergedir.
6. Over Ca Tanısında Inhibin Ölçümü
CA-125, overin epitelyal tümörleri için anlamlıdır. Granulosa hücreli tümörleri araştırmada yeterince duyarlı değildir. Bunun için Total Inhibin veya Inhibin A + Inhibin B bakılabilir. CA – 125 ile birlikte Inhibin ölçümü, over kanserlerinin % 95’ ini ortaya çıkarabilmektedir.
7. Erkeklerde Puberte ve Gonadal Fonksiyonun İzlenmesinde Inhibin B Ölçümü
Inhibin B, testisin Sertoli hücreleri tarafından yapıldığı için, puberte öncesi yapılacak Inhibin B düzey ölçümleri, erken Sertoli hücre gelişmesi ve anormal testikuler fonksiyonlar hakkında bilgi verecektir. Testis fonsiyonunu prepubertal dönemde izleyebilmek için şu ana kadar yapılan uygulama, tekrarlayan hCG injeksiyonları yapılarak, oluşan testesteron yanıtının ölçülmesi şeklindedir. Defalarca injeksiyon ve kan alınmasını gerektiren, ayrıca zaman kaybı da yaratan bu uygulama yerine, basit bir Inhibin B serum düzeyi ölçümü yeterli fikir verecektir.
8. Erkeklerde İnfertilite Tanısında Inhibin B Ölçümü
Eşler arasındaki infertilite nedenlerinin % 40’ı erkeğe bağlıdır. Bu nedenler, hormonal anormallikler nedeniyle yeterli miktarda sperm yapılmasında yetersizlik, testikuler anormallikler nedeniyle kaliteli sperm yapılmasında yetersizlik veya anormal seksüel fonksiyon ve duktal obstruksiyon gibi nedenler olabilir. Bazı IVF uygulamalarında, spermin eşin epididimis veya testisinden cerrahi müdahale ile alınması gerekebilmektedir. Bu durum, oldukça zor bir işlemdir. Serumda Inhibin B ölçümü, testiküler fonksiyonu ve spermatogenesisi direkt olarak gösteren bir test durumundadır. Inhibin B düzeyi, aynı zamanda testis volümü ve sperm dansitesi ile de ilişkilidir. Inhibin B’nin düşük düzeyleri, testis tarafından yapılan sperm üretiminin yetersiz olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, böyle olgularda testislerden invaziv cerrahi işlemle sperm alınması işlemi çok başarılı olmayacaktır.
9. Testis Biyopsisi Yerine Inhibin B Ölçümü
Testis dokusunu araştırmak için yapılacak testis biyopsisi invaziv ve travmatik bir testtir. Bunun yerine yapılacak bir serum Inhibin B düzey ölçümü, oldukça yararlı fikir verecektir. Çünkü Inhibin B, direkt olarak Sertoli hücre fonksiyonu hakkında fikir vermektedir.
KAYNAKLAR
Inhibin A
Vale, WW, Hseuh A., Rivier C, Yu J. 1990 The inhibin /activin family of hormones and growth factors. In: Sporn MA and Roberst AB, eds. Peptide growth factors and their receptors: ahndbook of experimental physiology. Vol 95. Berlin : Springer-Verlag; 211-248.
Burger HG. 1992 Inhibin. Reprod Med Rev.1:1-20.
Knight PG, Beard AJ, Wrathall HM, Castillo RJ. 1989 Evidence that the bovine ovary secretes large amounts of monomeric inhibin à subunit and its isolation from bovine follicular fluid. J Mol Cell Endocrinol. 2:189-200.
Schneyer AL, Sluss PM, Whitcomb RW, Martin KA, Sprengel R, Crowley WF. 1991 Precursors of à inhibin modulate FSH receptor binding and biological activity. Endocrinology. 129:1987-1999.
Robertson DM, Sullivan J, Watson M, Cahir N. 1995 Inhibin forms in human plasma. J Endocrinol. 144:261-269.
Robertson D, Burger HG, Sullivan J, Cahir N, Groome N, Poncelet E, Franchimont P, Woodruff T, Mather JP. Biological band Immunological Characterization of Inhibin Forms in Human Plasma. J Clin Endocrinol &Metab. 81:669-676.
Lockwood GM. Muttukrishna S, Ledger WL. 1998 Inhibins and activins in human ovulation, conception and pregnancy. Human Reproduction Update, vol. 4 no. 3:284-295.
Groome NP, Illingworth PJ, O’Brien M, Cooke I, Ganesan TS, Baird DT, and McNeilly A (1994). Detection of Dimeric Inhibin throughout the human menstrual cycle by two-site enzyme immonoassay. Clin. Endocrinol. 40:717-723.
Lambert-Messerlian, G., Hall JE, Sluss P, Taylor AL, Martin KA, Groome NP, Crowley WF and Scheyer A (1994). Relatively low levels of Dimeric Inhibin circulate in men and women J. Clin. Endocrinol. Metab. 79:45-50.
Muttukrishna S., Fowler PA, Groome NP, Mitchell GC, Robertson WR and Knight PG. (1994) Serum concentrations of Dimeric Inhibin during the spontaneous human menstrual cycle and after treatment with exogenous gonadotrophin. Human Reproduction 9:1634-1642.
Lockwood, G.M., Muttukrishna, S., Groome, N.P., Knight, P.G., Ledger, L.(1996) Circulating inhibins and activin-A during GnRH down-regulation and ovarian hyperstimulation with recombinant FSH for in-vitro fertilization-embryo transfer. Clinical Endocrinol. 45:741-748.
Lindheim SR, Chang PL, Vidali A, Ferin M, Sauer MV (1998) The utility of progesterone and Inhibin A for monitoring natural-cycle IVF-ET.J.Assist. Reprod. Genet. 15:538-541.
Rombauts L, Verhoeven G, Meuleman C, Koninckx PR, Poncelet E, Franchimont P (1996) Dimeric InhibinA and alpha-subunit immunoreactive maternal serum during spontaneous and in vitro fertilization pregnancies. J. Clin Endocrinol. Metobol. 81:985-989.
Hall JE, Welt CK, Cramer DW (1999) Inhibin A and inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less useful at predicting outcome. Human Reprod. 14:409-415.
Muttukrishna S., Fowler PA, Groome NP, Mitchell GC, Robertson WR and Knight PG. (1994) Serum concentrations of Dimeric Inhibin during the spontaneous human menstrual cycle and after treatment with exogenous gonadotrophin. Human Reproduction 9:1634-1642.
Croftom PM, Illingworth PJ, Groome NP, Stirling HF, Swanston I, Gow S, Wu FCW, McNeilly A, Kelnar CJH (1997) Changes in dimeric inhibin A during normal early puberty in boys and girls. Clin Endocrin 46:109-114.
Lockwood GM, Ledger WL, Barlow DH, Groome NP, Muttukrisna S (1997). Measurement of inhibin and activin in early human pregnancy. Demonstration of fetoplacental origin and role in prediction of early-pregnancy outcome. Biology of Reproduction 57:1490-1494.
Groome NP and O’Brien M (1993). Immunoassays for Inhibin and its Subunits. Further applications of the synthetic peptide approach. J.Immunol. Methods 165:167-176.
Inhibin B
Muttukrishna, S and Ledger, W. ed. 2001 Inhibin, Activin and Follistatin in Human Reproductive Physiology. Imperial College Press, London, UK.
Welt, C, Sidis Y, Keutmann, H, Schneyer A. 2002 Activins, inhibins, and follistatins: from endocrinology to signaling. A paradigm for the new millennium. Exp. Biol. Med. 227(9):724-752.
Knight PG, Beard AJ, Wrathall HM, Castillo RJ. 1989 Evidence that the bovine ovary secretes large amounts of monomeric inhibin à subunit and its isolation from bovine follicular fluid. J Mol Cell Endocrinol. 2:189-200.
Schneyer AL, Sluss PM, Whitcomb RW, Martin KA, Sprengel R, Crowley WF. 1991 Precursors of à inhibin modulate FSH receptor binding and biological activity. Endocrinology. 129:1987-1999.
Robertson DM, Sullivan J, Watson M, Cahir N. 1995 Inhibin forms in human plasma. J Endocrinol. 144:261-269.
Robertson D, Burger HG, Sullivan J, Cahir N, Groome N, Poncelet E, Franchimont P, Woodruff T, Mather JP. Biological and Immunological Characterization of inhibin Forms in Human Plasma. J Clin Endocrinol &Metab. 81:669-676.
Groome NP, Evans LW. 2000 Does measurement of inhibin have a clinical role? Ann Clin Biochem. 3:419-431.
Burger HG, Robertson DM. 1997 Editorial:inhibin in the male-progress at last. Endocrinol 138:1361-1362.
Klingmuller D, Haidl G. 1997 inhibin B in men with normal and impaired spermatogenesis. Hum Reprod. 12:2376-2378.
Pierik FH, Vreeburg JTM, Stijnen T, De Jong FH, Weber RFA. 1998 Serum inhibin B as a marker of spermatogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 83:3110-3114.
Anawalt BD, Bebb RA, Matsumoto AM, Groome NP, Illingworth PJ, McNeilly AS, et al. 1996 Serum inhibin B levels reflect Sertoli cell function in normal men and men with testicular dysfunction. J Clin Endocrinol Metab. 81:3341-3345.
Hayes FJ, Pitteloud N, DeCruz S, Crowley Jr. WF, Boepple PA. 2001 Importance of Inhibin B in the regulation of FSH secretion in the human male. J Clin Endocrinol Metab. 86:5541-5546.
Groome NP, Illingworth PJ, O’Brien M, Pai R, Rodger FE, Mather JP, McNeilly AS. 1996 Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab. 81:1401-1405.
Lockwood GM, Muttkrishna S, Ledger WL. 1998 inhibins and activins in human ovulation, conception and pregnancy. Hum Reprod. 4:284-295.
Corrine KW, McNicholl DJ, Taylor AE, Hall JE. 1999 Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric Inhibin. J Clin Endocrinol. 84:105-111.
Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, Gardiner AC, Blazar AS, Bert CA. 1997 Day 3 serum inhibin-B predictive of assisted reproductive technologies outcome. Fertil Steril. 67:110-114.
Seifer DB, Scott RT, Bergh PA, Abrogast LK, Friedman Cl, Mack CK, Danforth DR. 1999 Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone. Fertil Steril. 72:63-65.
Dzik A, Lambert-Messerlian G, Izzo VM, Soares JB, Pinotti JA, Seifer DB. 2000 inhibin B response to EFORT is associated with the outcome of oocyte retrieval in the subsequent in vitro fertilization cycle. Fertil Steril. 74:1114-1117.
Danforth DR , Arbogast LK, Mroueh J, Kim MH, Kennard EA, Seifer DB, et al. 1998 Dimeric inhibin:a direct marker of ovarian aging. Fertil Steril. 70:119-123.
Santoro N, Adel T, Skurnick JH. 1999 Decreased inhibin tone and increased activin A secretion characterize reproductive aging in women. Fertil Steril. 71:658-662.
Tinkanen H, Bläuer, Laippala P, Tuohimaa P, Kujansuu E, 2001 Correlation between serum inhibin B and other indicators of the ovarian function. Euro J Obst Gyn Reprod Bio. 94:109-113.
Andersson AM, Peterson JH, Joorgens N, Jensen TK, Skakkebaek NE. 2004 June. Serum Inhibin B and follicle-stimulating hormone levels as tools in the evaluation of infertil men:signifitance of adequate reference values from proven fertile men J Clin Endocrinol metab. 89(6):2873-2879.
Frances J. Hayes, Nelly P, Suzzunne D, William FC, Paul AB. 2001. Importance of Inhibin B in the Regulation of FSH Secretion in the Human Male. J Clin Endocrinol Metab 86(11):5541-5546.
Yakup K, İbrahim A Metin I, Bünyamin B, Sedat K. 2003. The effect of inhibin-B and FSH levels in infertile couples for determination of ovarian reserve. Turkish Journal of Fertility, II : 218-227.
NOT: Bu testler, ELISA yöntemiyle Gelişim Tıp Laboratuvarları’ nda bakılmaktadır. Bu konuda yapılmış birçok bilimsel çalışma ve araştırmalar mevcuttur. Yeni çalışmalar konusunda yardımcı olmaya hazırız. Değerli meslektaşlarımızın bilgilerine sunulur. | 
