MENU Yararlı Bilgiler
Önemli Uygulamalar Check Up Programlarımız Kalite Çalışmalarımız Güncel Testler
Sağlık Sistemimiz
Gelişim Tıp Laboratuvarları
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

 

A. GEBELERDE TARAMA TESTİ GEREKLİDİR

Çünkü:

1-Prenatal tarama testi yapılanlarda Down Sendromlu bebek doğum oranı, tarama yapılmayanlara göre 25 yaşındaki gebelerde 4 kat, 40 yaşındakilerde ise 12 kat azalmaktadır.

2-Amniosentez uygulama ihtiyacı tarama yapılanlarda 32 kat daha azalmaktadır (385/12). Bu nedenle, İngiltere’ de gebelerin % 70’ i, ABD’ de ise % 65’ i prenatal tarama testleri ile taranmaktadır.

B. HANGİ TARAMA TESTLERİ EN UYGUNUDUR?

1-Eğer Mümkünse İntegre Test Yaptırmalıdır (Belirleme oranı % 94)

Bunun için 10. ve 13. haftalar arasında USG-NT ve PAPP-A, Free β-hCG, 15. ve 22. haftalar arasında da Dörtlü Test ( AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A ) bakılmalıdır. Veya USG-NT olmadan, yalnızca serum markerlarına bakılarak Serum İntegre Test yaptırılabilir (Belirleme oranı % 85).

2-Sonucu Erken İstiyorsanız İkili Test Yaptırmalıdır (Belirleme oranı % 60-63)

10. ve 13. haftalar arasında PAPP-A ve Free β-hCG baktırabilirsiniz. Eğer güvenilir USG-NT bakılabiliyor ise birlikte USG-NT de isteyebilirsiniz (Oran % 85’ e yükselir). Ancak USG-NT’ nin standardizasyon sorunu geneldir.
Ayrıca, önemli bir anomali olan nöral tube defekti (NTD) ilk dönemde saptanamamakta ve bunu en iyi ortaya koyan marker olan AFP ancak 15. haftadan itibaren anlamlı sonuç vermektedir.

3-Hastaya Fazla İşlem Yapmak İstemiyorsanız, ya da 10.-13. Haftalar Arasını Kaçırmışsanız: Dörtlü veya Üçlü Test Yaptırmalıdır

Dörtlü (Quadruple) Test daha verimli olup, belirleme değeri % 79-80’ dir. Üçlü (Triple) Test’ in ise % 69’ dur. Üçlü Test için 15. ve 22. haftalar arasında AFP, hCG, Free Estriol bakılmakta, Dörtlü Test için ise buna sadece Inhibin A eklenmektedir. Ancak böylelikle, yalancı pozitiflik oranı oldukça azalmaktadır. CAP (College of American Pathologists), laboratuvarlar arası kalite kontrol çalışmasında, aynı hastalara ait örnekleri, laboratuvarların Üçlü Test ile % 17, Dörtlü Test ile % 8, başka bir çalışmada da Üçlü Test ile % 71, Dörtlü Test ile % 10 pozitif sonuç verdiklerini bildirmiştir.
Başka bir araştırmada da 100.000 gebenin taranmasında: Üçlü Test ile 5000 kişiye, Dörtlü Test ile 3000 kişiye amniosentez işlemi gerekeceği belirtilmektedir.

Tüm bu sonuçlar ışığında:

Dörtlü (Quadruple) Test, üçlü teste göre hem yalancı pozitiflik oranını düşürdüğü, hem de belirleme oranını yükselttiği için, çeşitli çalışmalara göre amniosenteze gidiş (dolayısıyla invaziv işlem ve iyatrojenik fetus kaybı olasılığı) riskini en az % 67 oranda azaltmaktadır. Bu nedenle, artık ABD’ de her yıl taranan yaklaşık 2.6 milyon gebenin yarıdan fazlasında Dörtlü Test kullanılmaktadır.
Eğer hastadan yalnızca bir tarama testi istenilecek ve tek bir işlem uygulanacaksa, en uygun ve ekonomik yol Dörtlü (Quadruple) Test’ tir.
Bunun için 15. ve 22. (tercihen 15.-16.) haftalar arasında: Quadruple (Dörtlü) Tarama Testi ya da AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A biçiminde istek yapmak yeterlidir.

Hastadan bir kez kan alınacak ve risk sonucu size bildirilecektir.

NOT: Bu testler, Gelişim Tıp Laboratuvarları’ nda bakılmaktadır. Bu konuda yapılmış birçok bilimsel çalışma ve araştırmalar mevcuttur. Yeni çalışmalar konusunda yardımcı olmaya hazırız.
Değerli meslektaşlarımızın bilgilerine sunulur.

Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 1/3/2009


HAMİLELER İÇİN GEREKLİ BİLGİLER


Daha Sağlıklı Bir Bebek,
Daha Sağlıklı Bir Toplum İçin

Doğum Öncesi Tarama Testleri Gerekli midir?

1. Down Sendromu Nedir?

Down Sendromu, yenidoğanlarda en sık görülen kromozomal anomalidir. Yaklaşık her 700 doğumda bir görülmektedir. Trizomi 21 veya halk arasında mongolizm olarak da isimlendirilir. Yaş ile gebelerde Down Sendromlu doğum oranı artmaktadır. Örneğin 25 yaşında her 1350 doğumda bir görülürken, 30 yaşında her 910 doğumda bir, 35 yaşında her 385 doğumda bir, 40 yaşında ise her 115 doğumda bir Down Sendromlu bebek doğumu olmaktadır.

2. Kromozomlara Bağlı Diğer Bozukluklar Nelerdir?

Down Sendromu dışında, başka kromozomal bozukluklar da bulunmaktadır. Trizomi 18 (Edward Sendromu) bunlardan birisidir ve Down Sendromu’ndan sonra ikinci sıklıkta görülen kromozomal anomalidir. Her 8000 doğumda bir görülmektedir. Trizomi 18 anomalisi ile doğan bebekler, genellikle bir yıldan daha az yaşamaktadırlar. Önemli bir kısmı da ölü doğum nedenidir.
Turner Sendromu (Monozomi X) da yeni doğanlarda görülen, kromozom bozukluğuna bağlı anomalilerden biridir. Ancak, diğerlerine oranla daha az görülmektedir.
Bunlar dışında, açık neural tub defekti (NTD), ventrikül duvar defektleri, anensefali, açık spina bifida, gastrochisis, omphalocele gibi başka birçok doğumsal yenidoğan bozukluğu, gebelik sırasında yapılan tarama tetkikleri ve kontrollerle anlaşılabilmektedir.

3. Bu Tür Bozuklukların, Henüz Doğum Olmadan, Hamilelik Sırasında Anlaşılması Mümkün müdür?

Mümkündür. Down Sendromu ve diğer genetik bozukluklar, amniosentez isimli işlem ile anlaşılmaktadır.
Amniosentez, genetik bir incelemedir ve bunun için gebelerden, özel işlemlerle anne rahmindeki fetüse ait örnek alınması gerekmektedir. Ancak bu işlem, dışardan bir müdahale niteliğinde olduğu için, birtakım istenmeyen sonuçlara da yol açmaktadır. Bu nedenlerle, riski olmayan başka tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmıştır.

4. Kromozomal Bozuklukları Ortaya Çıkarmaya Yarayan Tarama Yöntemleri Nelerdir?

a) Anne Yaşı: Bu amaçla ilk olarak kullanılan tarama yöntemi, anne yaşıdır. Annenin yaşı arttıkça, Down Sendromlu ve diğer anomalilerle doğum oranı artmaktadır. Özellikle 35 yaşından sonra, bu risk iyice artmaktadır. Bu nedenle, çoğu yerde 35 yaşından sonraki tüm gebeler amniosentez ile incelemeye gönderilmiştir.
Ancak amniosentezin hem riskli bir işlem niteliğinde olması, hem de göreceli olarak maliyetli bir işlem olması nedeniyle, daha kolay uygulanabilir, riski olmayan ve maliyeti de uygun başka tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmıştır.

b) Üçlü Tarama Testi: Yapılan birçok çalışmada, çeşitli hormonlar ve anne kanındaki maddelerin düzeyi araştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucunda, üç adet hormonun düzeyinin ölçülmesinin oldukça yararlı sonuçlar verdiği anlaşılmıştır. Bu hormonlar alfa-fetoprotein (AFP), Human corionic gonadotropin (hCG) ve free estriol (uE3)’dür. Bu hormonlar anneden alınan kanda bakılmakla birlikte, gerçekte anne karnındaki fetüs ile ilişkili olduğu için, onun hakkında bilgi vermektedir. Bu üç test nedeniyle, bu tarama yöntemine Üçlü Tarama Testi (Triple Test) adı verilmiştir.
Üçlü Tarama Testi, gebeliğin 14. ile 22. haftaları arasında anneden kan alınırsa anlamlı sonuç vermektedir. Bu test %5 yanılma payı ile, %69 oranında doğru sonuç vermektedir. Bugüne kadar en yaygın olarak kullanılan tarama yöntemi bu yöntem olmuştur. 1988 yılında, İngiltere’de Prof. Dr. Nicholas Wald tarafından başlatılmıştır.

c) Dörtlü Tarama Testi: Üçlü Tarama Testi’nde kullanılan AFG, hCG ve free estriol'e inhibin A isimli hormonun eklenmesiyle Dörtlü Tarama Testi oluşturulmuştur. Bundan amaç, tarama testinin doğruluk oranının yükseltilmesidir. Dörtlü Tarama Testi’nde, %5 yanılma payı ile, %76 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Dörtlü tarama testi, son yıllarda kullanıma girmiştir. Kullanım oranı giderek artmaktadır. Ülkemizde de şu anda Gelişim Tıp Laboratuvarı’nda yapılmaya başlanmıştır. Bu test, gebeliğin 14. ve 22. haftaları arasında anlamlı sonuç vermektedir.

d) İkili Tarama Testi: 1988 yılından itibaren kullanılmaya başlanılan üçlü tarama testi ve daha yeni kullanım alanı bulan Dörtlü Tarama Testleri, 14.-22. haftalar arasında anlamlı sonuç vermektedir. Bu durum, gebelik açısından oldukça geç bir süredir. Herhangi bir olumsuzluk saptanması halinde, gebeliğin sonlandırılması istenilirse, fetüs bir hayli büyümüş olduğu için, çeşitli tartışmalar olmaktadır. Bu nedenle tıp çevreleri, kromozomal bozukluk durumunu daha erken ortaya koyabilecek testler için, pekçok araştırma yapmışlardır. Bu araştırmalar sonucunda, free ß-hCG ve PAPP-A isimli hormonların 10. ve 13. haftalar arasında normal ve Down Sendromlu bebeğe sahip hamilelerde anlamlı farklılıklar gösterdiği ortaya çıkmıştır. Böylelikle, Down Sendromu Taraması 10.-13. haftalar arasına çekilmiş olmakta, ilgili bozukluklar önemli oranda daha erken yakalanmış olmaktadır. Eğer yalnızca bu iki test kullanılırsa, ikili tarama testinin doğruluk oranı, %5 yanılma payı ile %60’tır. Eğer ultrasonografi nuchal translucency (USG NT) ölçümü de yapılarak bu testlerle birlikte değerlendirilirse, ikili tarama testinin doğruluk oranı, yine %5 yanılma payı ile birlikte %85’tir. USG ile birlikte değerlendirme, tarama doğruluğunu önemli oranda yükseltmektedir.

e) İntegre Test: Bunun için, hem 10-13. haftalar arasında ölçüm yapılmalı, hem de 14-22. haftalar arasında ölçüm yapılmalıdır. Bu iki ölçümde alınan sonuçlar birlikte değerlendirilmektedir. Down Sendromu taraması doğruluk oranı da, %5 yanılma payı ile birlikte %94 gibi oldukça yüksek bir orana ulaşmaktadır.

5. Down Sendromu Tarama Testleri Tüm Gebelerde Yapılmalı mıdır?

Araştırma sonuçları, tüm gebelerde yapılmasının yararlı olacağını ortaya koymaktadır. İngiltere'de Cuckle ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmalarda 200.000 gebeye ait sonuçlar ortaya konulmuştur. Buna göre, Down Sendromlu bebek doğurma olasılığı 25 yaşındaki gebelerde hiç tarama yapılmayan grupta 1350 doğumda bir iken, tarama yapılmış grupta yaklaşık 4 kat azalmış, 5375 doğumda bire düşmüştür. 35 yaşındaki gebelerde Down Sendromlu bebek doğurma olasılığı 115 doğumda birdir. Tarama yapılan grupta ise bu olasılık 12 kat azalma ile, 1355 doğumda bire düşmüştür.

6. Diğer Ülkelerdeki Uygulamalar Nasıldır?

Ülkeler birbirinden farklılık göstermektedirler. Gelişmiş ülkelerde gebelerin Down Sendromu ve diğer bozukluklar yönünden tarama oranı yüksektir. İngiltere’de tüm gebelerin %70’i taranmaktadır. ABD’de bu oran %65’tir. Dünya ortalaması ise %7’dir.
ABD’de 8 laboratuvar, her yıl toplam olarak 370.000 gebe kadını tarama testlerinden geçirdiklerini belirtmişlerdir.
İngiltere’de bir laboratuvar, inhibin A’nın da ölçüldüğü dörtlü tarama testi isteğinin,%14 olduğunu belirtmiştir.
Genelde dünyada da üçlü tarama testi daha yaygındır. İkili ve dörtlü tarama testleri ile integre test, son dönemde giderek daha fazla kullanılmaya başlanmıştır.

7. Türkiye’de Durum Nedir?

Ülkemizde, yılda yaklaşık 1.600.000 üzerinde doğum olduğu bildirilmektedir. Yapılan Down Sendromu tarama testi sayısı ise 70.000 civarında hesaplanmaktadır. Taranan gebe oranı %4 civarındadır.

8. Down Sendromu Tarama Testlerinde Pozitiflik Oranı Nedir?

Genç yaşlarda pozitiflik oranı daha düşük, ileri yaşlarda daha yüksektir. Örneğin 25 yaşındaki gebelerde pozitiflik oranı %3’tür. 35 yaşında %15, 40 yaşında daha da yüksektir.

9. Tarama Testi Sonucu Pozitif Çıkan Gebelere Ne Önerilmektedir?

Tarama testi sonucu pozitif çıkan gebelerde, eğer son adet tarihi ultrasonografi ile ölçülerek bildirilmemişse, yeniden USG ile kontrol yapılarak bildirilmeli ve risk hesaplaması yeniden yapılmalıdır. Sonuç yine pozitif çıkar ise, hastaya amniosentez ile genetik inceleme önerilmelidir.

10. Tarama Testi Yaptıranların Ne Kadarında Amniosentez Gereği Ortaya Çıkmaktadır?

Bu durum, kullanılan tarama testine ve laboratuvarın koyduğu ölçülere göre değişebilmektedir. %80 oranında tarama doğruluğuna göre, integre test yapılanların yalnızca %1’inde amniosentez ile inceleme gerekirken, 10-13. haftalar arasında USG NT + ikili test uygulananların %5’inde, 14.-22. haftalar arasında dörtlü test uygulananların %9.9’unda, üçlü test uygulananların ise %14.6’sında amniosentez ile inceleme gereği ortaya çıkmaktadır. Görüldüğü gibi, en az amniosentez gereği integre test ile ortaya çıkmaktadır. İkili test+USG NT ile 5 kat, dörtlü test ile 9.9 kat, üçlü test ile de 14.6 kat daha fazla gereksiz amniosenteze gidiş olmaktadır.
Laboratuvarın seçeceği cutoff denilen baraj değeri de, yalancı pozitif sonuçlar ve dolayısıyla da gereksiz amniosenteze gidişe neden olabilmektedir.

11. Bu Durumda Hangi Tarama Testleri önerilebilir?

Her tarama testi, hiç tarama yapılmamasından iyidir.
En yüksek doğruluk oranı olan ve gereksiz amniosentez ihtimalini en aza düşüren tarama yöntemi, integre testtir. İdeali, bunun uygulanmasıdır.
Ancak bunun için hem 10-13. haftalar arasında, hem de 14-22. haftalar arasında ölçüm yapmak gerekmektedir. Eğer integre test uygulama olanağı yoksa ve tarama da 10-13. haftalar arasında yapılıyor ise, en iyisi USG NT ile birlikte ikili test uygulanmasıdır. USG NT olanağı yok ise, ikili test uygulanmalıdır.
Eğer inceleme 14.-22. haftalar arasında ise, en iyisi dörtlü test yapılmasıdır. Hastanın buna maddi olanağı elvermiyor ise, daha ekonomik olan üçlü test uygulanmalıdır.

12. Farklı Laboratuvarlarda Farklı Sonuçların Alınması Mümkün müdür?

Bu durum mümkündür. Aynı değerlerle bile farklı sonuçlara ulaşılabilir. Buna neden, laboratuvarların kullandıkları program, seçtikleri sınır değerler ve kullandıkları ortalamaların geçerlilik durumudur. Yeterli ve iyi bir program yanında, yabancıların değerleri değil, yerel Türk gebelerinin ortalamaları kullanılmalıdır. Ayrıca seçilen sınır değerler de bilinçli ve gerçekçi olmalıdır.
Bu farklılıklara göre, bir laboratuvarda pozitif çıkan sonuç, başka bir laboratuvarda negatif çıkabilmektedir.

13. Tarama Testleri ile Yalnızca Down Sendromu mu Aranabilmektedir?

Hayır. Başka bozukluklar da aranabilmektedir. Örneğin 14-22. haftalar arasında yapılan üçlü ve dörtlü testler ile, Down Sendromu dışında Trizomi 18 (Edward Sendromu), Turner Sendromu (Monozomi X), açık neural tub defekti (NTD), ventrikül duvar defektleri, anensefali, açık spina bifida, gastrochisis, omphalocele gibi bozukluklar da aranabilmektedir.
10-13. haftalar arasında yapılan ikili test ile de Down Sendromu ile birlikte Trizomi 18 (Edward Sendromu) de aranabilmektedir. Diğer sendromlarla ilgili çalışmalar henüz yeterli değildir. Bu dönemde, henüz açık neural tub defekti (NTD) ile ilgili yeterli bilgi alınamamaktadır.

14. Gebelerden Tarama İçin Kan Ne Zaman Alınmalıdır?

İkili test için 10-13. haftalar arasında, üçlü veya dörtlü test için 14-22. haftalar arasında kan alınmalıdır. 2-4 ml. serum yeterlidir. Serum ayrılması, 2 saati geçmemelidir. Örnekler, laboratuvara en geç iki gün içinde gönderilmelidir. Eğer yakın sürede çalışılacak ise, serum dondurulmamalıdır.

15. Birlikte Hangi Bilgiler Gerekmektedir?

Annenin yaşı, USG ile gebelik haftası, varsa USG NT, annenin kilosu, sakıncası yoksa etnik kökeni, diyabet olup olmadığı, eski gebelikleriyle ilgili güvenilir bilgiler gereklidir.

16. Down Sendromu Tarama Testleri Nerelerde Yapılmaktadır?

Ülkemizde, daha çok üçlü tarama testi yapılmaktadır. Bunu yapan toplam 55 civarında laboratuvar bulunmaktadır. Bunların bir kısmı resmi kuruluşlar olup, çoğunluğu da üniversite hastaneleridir. Yarıya yakını özel kuruluşlardır.
İkili tarama testi, ülkemizde 8 laboratuvar tarafından yapılmaktadır. Dörtlü tarama testi, yalnızca Gelişim Tıp Laboratuvarı tarafından yapılmaktadır.
İntegre test de yine yalnızca Gelişim tarafından yapılmaktadır.
Gelişim Tıp Laboratuvarlarında, tarama testleri ile ilgili tüm alternatifler mevcuttur.

40 SORUDA DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİ

1. Down Sendromu Nedir ?
• Yeni doğanda en sık görülen kromozomal anomalidir.
• Ortalama 700 doğumda bir görülmektedir.
• Trisomy 21 olarak da isimlendirilir.

2. Diğer Kromozomal Anomaliler Hangileridir ?

Bunların başlıcaları:
• Edward Sendromu (Trisomy 18)
Yenidoğanda 2. sıklıkta görülür.
8000 doğumda bir görülmektedir.
• Turner Sendromu (Monosomy x)
• Daha seyrek oranda görülenler de vardır.

3. Yaş İle Down Sendromu Görülme Riski Arasında İlişki Var mıdır ?

Vardır.
25 yaşında bu risk 1350 doğumda 1
35 yaşında bu risk 385 doğumda 1
37 yaşında bu risk 250 doğumda 1
40 yaşında bu risk 115 doğumda 1
Yaş ilerledikçe, Down Sendromlu doğum riski artmaktadır.
Yukarıdaki tablodan da anlaşılacağı üzere, 25 yaşındaki bir doğuma göre, 35 yaşında Down Sendromlu doğum oranı 4 kat, 40 yaşında ise 12 kat daha fazladır.

4. Down Sendromlu Gebelik Varlığı Nasıl Anlaşılır ?

• Serum ve USG tarama testleri
• Amniosentez
• Korionik villus örneği incelemesi
• İkinci ve üçüncü yöntemler invaziv yöntemlerdir, ancak sonuçları yüzde yüzdür.
Hastadan alınan kandan yapılan incelemeler ve ultrasonografik (USG) tetkikler daha kolay ve risk taşımayan yöntemler olduğu için, sıklıkla ve yaygın olarak kullanılan tarama yöntemleridirler.

5. Amniosentez (Invaziv Yöntemler)' in Dezavantajları Nelerdir ?

• Düşük riski oluşturur (ABD'de 200 doğumda bir düşük belirtiliyor.Yılda 1000 üzeri olgu)
• Daha pahalı yöntemlerdir.
Bu nedenle, daha az sıklıkla, çoğunlukla da diğer tarama yöntemlerinde pozitif sonuç alındığı zaman başvurulan yöntemlerdir.

6. Tarama Testleri Gerekli midir?

Bu Testleri Yaptırmanın Bir Yararı Var mıdır ?
Cuckle (UK)' ın çalışması:
100.000 gebeye tarama testleri yapılmış,
100.000 gebeye tarama testleri yapılmamış.
Down Sendromlu bebek doğum oranı:
25 yaşında tarama yapılanlarda 5375 doğumda 1, yapılmayanlarda 1350 doğumda 1
30 yaşında tarama yapılanlarda 3860 doğumda 1, yapılmayanlarda 910 doğumda 1
35 yaşında tarama yapılanlarda 2420 doğumda 1, yapılmayanlarda 385 doğumda 1
40 yaşında tarama yapılanlarda 1355 doğumda 1, yapılmayanlarda 115 doğumda 1

7. Tarama yapılanlarda Down Sendromlu bebek doğum oranı, tarama yapılmayanlara göre:

• 25 yaşında 4 kat
• 35 yaşında 6 kat
• 40 yaşında 12 kat daha azdır.
Tarama net olarak yararlıdır.
Özellikle, son yıllarda doğurma yaşının ileri yaşlara kayması, prenatal taramaları daha da zorunlu hale getirmiştir.

8. Tarama Testleri Yalnızca Down Sendromu'nu mu Belirler?

Hayır.
• Down Sendromu (Trisomy 21)
• Edward Sendromu (Trisomy 18)
• Turner Sendromu (Monosomy x )
• Neural Tube Defekti (NTD)
2.Trimester tarama testleri (Üçlü ve Dörtlü Test), tüm bunlar hakkında veri sunabilmektedir.
1.Trimester (İkili Test) taraması, henüz bunların tümü hakkında veri sunamamaktadır.

9. Prenatal Tarama Testleri Ne Zaman Başlamıştır?

• İlk tarama testi anne yaşı (1968)
• AFP'nin kullanıma girişi (1970'lerin sonu)
• AFP, hCG, Free Estriol (Üçlü Test)
(1988: Prof.Dr.Nicholas Wald)
• PAPP-A, Free ß-hCG, USG-NT (İkili Test)
(1998: Prof.Dr.Nicholas Wald)
• Üçlü Test + İnhibin A=Dörtlü Test
(1990: Prof.Dr.Nicholas Wald)
• 1.trimester-2.trimester testleri kombinasyonu=Integre Test (1990 sonrası: Prof.Dr.Nicholas Wald)
Down Sendromu ve prenatal tarama testlerinin başlatıcısı sayılan İngiliz Profesör Nicholas Wald'un geliştirmiş olduğu Alpha programı, İkili, Üçlü, Dörtlü ve İntegre Testlerin tümünü değerlendirebilmektedir.

10. Dünyada Durum Nedir ?

• Taramalarla Down Sendromu oranı % 50' den fazla azalmış durumdadır
• Son 20 yılda doğurganlık yaşı üçte bir oranında yükseliyor, Down riski artıyor
ABD' de gebelerin ortalama % 65' i
İngiltere' de gebelerin ortalama % 70' i
Dünyada gebelerin ortalama % 7' si prenatal taramalardan geçiriliyor
Türkiye'de bu oran % 15 civarına yaklaşmış görünmektedir. Şu anda yılda 200.000 üzerinde gebe, prenatal
taramalardan geçirilmektedir. Bu oranın, her yıl hızlı şekilde artmakta olduğunu gözlemekteyiz.

11. Down Sendromu' nda Hormonlar Nasıl Değişmektedir ?

1.Trimester Testlerinde : PAPP-A
Free ß-hCG
2.Trimester Testlerinde : AFP
uE3
hCG
İnhibin-A
Görüldüğü gibi, Down Sendromlu gebeliklerde 1.trimester testlerinden PAPP-A düzeyinde normal gebelikleregöre azalma, Free ß-hCG düzeyinde artma görülmektedir. 2.trimester testlerinden ise AFP ve Free Estriol düzeylerinde azalma, hCG ve Inhibin-A düzeylerinde yükselme görülmektedir.

12. Median Değer Nedir ?

Gebelik sırasında, her haftaya ait çeşitli örneklerin ortalaması her marker için median değeri oluşturmaktadır.
Örnek: 17. haftadaki AFP median değeri gibi (Örneğin 23.000 örnek)
Bu demektir ki, 17. haftadaki 23.000 gebenin AFP değerleri ölçülmüş ve ortalamaları alınmıştır. İşte 23.000
gebenin ortalama AFP değeri, AFP median değerini oluşturmaktadır.

13. MoM Değeri Nedir ?

Hastanın her marker sonucunun, o marker için o haftanın median değerine oranıdır.
Örnek: 17.hafta AFP median değeri 1 ve hastanın AFP'si 1.7 ise, AFP MoM'u da 1.7'dir. AFP'nin olduğu gibi, tüm diğer markerların da MoM değerleri vardır. hCG MoM değeri, hastanın hCG değerinin, o haftadaki diğer hastaların ortalama (median) değerlerine oranıdır. Aynı şekilde PAPP-A, Free ß-hCG, Free Estriol, Inhibin A MoM değerleri de, hastanın bulunan değerinin, o hafta için ölçülen o markerın median değerlerine oranıdır.
Anlaşılacağı üzere, median değerler ne kadar fazla sayıda hastadan ölçüm yapılarak oluşturulmuşsa, o derecede sağlıklı olacak ve MoM değerleri de güvenilir olacaktır.
Bu nedenle, yüksek sayıda hasta üzerinde median değerler oluşturmuş laboratuvarların tarama sonuçlarının, daha güvenilir olma olasılığı yüksektir.

14. MoM Değeri Nelerden Etkilenebilir ?

• Hastanın kilosu
• Tip 1 diyabet
• Genetik ve ırksal faktörler
• Sigara kullanımı
• Çoğul gebelik
• Laboratuvarın kullandığı yöntemler

(Başkalarının median değerlerini kullanma !)

Başka laboratuvarların oluşturduğu median değerleri kullanan laboratuvarların, sağlıklı sonuçlar üretmesi kolay değildir. Çünkü oluşturulan median değerler, her laboratuvarın kendi kullandığı yönteme özgüdür. Farklı laboratuvarlarda bu median değerler, farklı yöntemlerle yine birbirinden farklı olacaktır. Bu nedenle, her laboratuvar, kendi kullandığı yöntemle, kendi median değerlerini oluşturmalı, buna dayalı olarak da kendi MoM değerlerini üretmelidir.

15. Median Değerler Test Sonuçlarını Etkiler mi ?

Evet.
• Farklı toplumların median değerleri farklıdır.
• Her laboratuvar, kendi özgün median değerlerini kullanmalıdır.
• Başka kaynakların median değerlerinin kullanımı hata oluşturur.
• Her kitin ve yöntemin de median değerleri farklıdır.

16. Seçilen Risk Cut-off Test Sonucunu Etkiler mi ?

Direkt olarak etkilemektedir.
Bazı laboratuvarlar 35 yaşın risk oranı olan 1/380' i
Bazı laboratuvarlar 37 yaşın risk oranı olan 1/250' yi risk cut-off (pozitiflik sınırı) olarak seçmektedirler.
Aynı risk oranı birinde pozitif, birinde negatif bildirilmektedir.
Örneğin sonuç 1/290 risk ise :
1/250' yi kullanan laboratuvar negatif,
1/380' i kullanan laboratuvar pozitif olarak sonuç vermektedir.
Hastanın ve doktorun kafası karışır. Aslında risk oranı, aynı risk oranıdır.
Bu nedenle, bir laboratuvarda pozitif, başka bir laboratuvarda negatif olarak bulunan durumlarda, laboratuvarın hangi risk cut-off değerini kullandığına bakılmalıdır. Eğer birbirine yakın risk oranları bulunmuşsa, sonuç gerçekte aynıdır. Her iki laboratuvar da benzer sonucu vermişlerdir. Ancak birisi 1/250, diğeri de 1/380'i pozitiflik sınırı olarak kullandığı için, gerçekte aynı olan değer, bir laboratuvarda pozitif olarak verilirken, diğerinde negatif olarak bildirilmiştir.
Sonucun değerlendirmesi, tamamiyle hastanın doktorunun insiyatifindedir.

17. Prenatal Tarama Testlerinde Kullanılan Parametreler Nelerdir ?

1.Trimester İkili Test (11.-13. hafta):
PAPP-A, Free ß-hCG (veya hCG)
1.Trimester Kombine Test (10.-13.hafta):
PAPP-A, Free ß-hCG (veya hCG), USG-NT
2.Trimester Üçlü Test (14.- 22. hafta) :
AFP, hCG, Free Estriol
2.Trimester Dörtlü Test (14.- 22. hafta) :
Üçlü Test + Inhibin-A

İntegre Test :

PAPP-A, Free ß-hCG veya hCG, USG-NT, AFP, Free Estriol, İnhibin-A
(1. ve 2. Trimester Testleri Kombinasyonu )
İkili Test, 11.-12.-13. haftalarda yapılmaktadır. 14. haftadan itibaren, İkili Test yapmanın avantajı kalmamaktadır, çünkü ölçülen parametreler anlamlı sonuç vermemektedir.
Üçlü ve Dörtlü Test ise, 14. ve 22. haftalar arasında yapılabilmektedir. Bu haftalar içerisinde, geniş bir zaman aralığında yapılabilir. Ancak, çoğunlukla 15.-16.-17. ve 18. haftalarda yapılması tercih edilmektedir. Gerektiği durumda, gebeliğin sonlandırılması olasılığı göz önüne alınarak, olabildiğince geç kalınmamaya çalışılmaktadır.

18. Alfa-Feto Protein (AFP) Neden Önemlidir ?

Açık neural tube defekti (NTD)' ni en iyi gösteren markerdır.
14.-22. haftalarda her hafta % 15 yükselir.
1.Trimester (İkili Test) taramasında yararsızdır.
2.Trimester Üçlü ve Dörtlü Test için çok önemli markerdir. Neural Tube Defekti (NTD), Trisomy 21 (Down), Trisomy 18 (Edward) Sendromları için önemli fikir verir.
1.trimester erken taramasının (11.-13. hafta) ve İkili Test'in en önemli dezavantajı, AFP'nin bu dönemde henüz anlamlı bir ölçüm düzeyine gelmemiş olmasıdır. AFP'nin bu dönemde anlamlı sonuç vermemesi, İkili Test'in en önemli eksikliği iken, 2.trimester taramaları olan Üçlü ve Dörtlü Test'lerin de en önemli avantajı durumundadır.
Çünkü AFP, 14.haftadan sonra anlamlı sonuç vermekte ve kullanılabilir hale gelmektedir.
Anomalilerin yaklaşık %1'inin Neural Tüp Defekti (NTD) olduğunu ve bu konuda en iyi fikir veren markerın da AFP olduğunu göz önüne alırsak, AFP'nin içinde olmdığı ve yararlı sonuç vermediği bir tarama yönteminin (İkili Test), oldukça eksik ve dezavantajlı bir tarama yöntemi olduğunu söyleyebiliriz.

19. Down Sendromu Tarama Testleri Doğruluk Oranları Nasıldır ?

• İntegre Test % 94
• Dörtlü Test % 80-85
• Üçlü Test % 66-69
• İkili Test (USG-NT' siz) % 60
• İkili Test (USG-NT' li) % 80-85
(Yukarıdaki oranlar, % 5 yalancı pozitiflik esasına göredir)
Aynı zamanda yukarıda verilen sonuçlar, SURUSS ve FASTER gibi, ABD ve İngiltere'de 80.000'den fazla gebe üzerinde yapılan çalışmaların sonucunda elde edilen verilere dayalı olarak açıklanan sonuçlardır.

20. USG-NT, İkili Test İçin Ne Ölçüde Önemlidir ?

• 11.-13. haftada bakılan İkili Test; eğer USG-NT bakılmazsa, düşük belirleme değerine sahiptir (%60).
• USG-NT ile bu oran % 80-85' e yükselir.
• Ancak standart USG-NT bakılabilmesi problemdir.
(ABD' de aynı hastadan 10 ayrı laboratuvara AFP gönderiliyor, tüm sonuçlar uyumlu. Ancak 10 ayrı doktordan alınan aynı hastanın USG-NT sonuçlarının 10' u da birbirinden farklı bulunuyor) Dünyada da tüm ülkelerde, standart USG-NT bakılabilmesi yönünden büyük sorunlar bulunmaktadır. Farklı hekimler ve branşlar tarafından bakılan USG-NT sonuçları arasında, ciddi farklılıklar gözlenmektedir.

21. İkili Testin Avantajı Nedir ?

• Bu sayede, muhtemel bir Down Sendromu olgusu daha erken saptanabilmekte ve müdahale yönünden
zaman kazanılabilmektedir.
• Erken sonuç alınabilmesi ( 11.-13. hafta )

İkili Testin Dezavantajları Nelerdir ?

• AFP bu dönemde anlamsız. NTD hakkında fikir vermez, NTD gözden kaçar.
• Turner Sendromu ve diğer anomaliler hakkında da fazla fikir vermiyor.
• USG-NT olmadan belirleme değeri çok düşük. USG-NT'nin de standardizasyon ve güvenilirlik sorunu var.
• Genelde pozitif sonuçta, tekrar 2. trimester taramasını da yapmak gerekiyor.
• Bu nedenle bazı doktorlar, 1.trimester İkili Test yaptırmayı tercih etmemektedirler.

22. Üçlü Testin Avantajları Nelerdir ?

• AFP anlamlı olduğu için, NTD hakkında da fikir verir
• Diğer anomaliler hakkında da fikir verir

Üçlü Testin Dezavantajları Nelerdir ?

• Kısmen geç (14.-22. hafta) sonuç vermesi
• Duyarlılığının düşük (% 66-69) olması

23. Dörtlü Testin Avantajları Nelerdir ?

• Üçlü Test'in tüm avantajlarına sahip
• Artı olarak duyarlılığı % 14 daha yüksek (%80-85)

Dörtlü Testin Dezavantajları Nedir ?

• Üçlü Test gibi zaman olarak kısmen geç (14.-22. hafta) olması

24. 1. ve 2. Trimester Taramalarını Karşılaştıran Çalışmalar Var mıdır ?

Geniş çaplı çalışmalar vardr. SURUSS ve FASTER başlıcalarıdır.
SURUSS: Yöneten: Prof. Dr. Nicholas Wald
İngiltere'de 25 merkezde 47.507 gebe üzerinde yapıldı.
FASTER: Yöneten: Prof. Dr. Jacob Canick
ABD'de 15 merkezde 33.557 gebe üzerinde yapıldı.
Sonuçlar benzer: İntegre test açık ara yüksek belirleme değerine sahip.
USG-NT'li İkili Test ile Dörtlü Test birbirine yakın duyarlılığa sahip.
SURUSS ve FASTER gibi, bu alanda yapılmış olan en geniş serili çalışmalar da, bu broşürde söylenenleri doğrulayan sonuçları bildirmektedirler.

25. Integre Test'in Avantajları Nelerdir ?

• % 94 gibi oldukça yüksek bir belirleme değerine sahip olması
• Bu sayede amniosentez gibi invaziv işlem oranını ciddi oranda düşürmesi

Integre Test'in Dezavantajları Nedir ?

Hem 1. Trimester, hem de 2. Trimesterde iki kez tarama için hastadan kan alınması, hastanın hem 11.-13. haftalar arasında gelerek kan vermesi ve test yaptırması, hem de 14.-22. haftalar arasında gelerek tetkik yaptırması gerekmektedir. Her hastanın, bu şekilde ikna edilebilmesi kolay değildir. Bu durum, konunun önemi ve yararını kavramış, sosyokültürel düzeyi yüksek hastalar için mümkün olabilir. Ancak, çoğu hasta, gebeliği süresince bir kez tarama testi yaptırmayı tercih edecektir. Bunun da, en yararlı tarama yöntemi olması tercih edilmelidir. Bu nedenlerle, Integre Test uygulaması, duyarlılığı en yüksek yöntem olmasına rağmen, daha bilinçli hastalarda ve sosyokültürel düzeyi yüksek grupta uygulama alanı bulmaktadır.

26. Tarama Yöntemiyle Amniosentez Arasında İlişki Var mıdır ?

Vardır
• Tarama yönteminin belirleme değeri ne kadar yüksek olursa, amniosentez gerektiren işlem o oranda azalacaktır.
• Tarama yönteminin belirleme değeri ne kadar düşük olursa, amniosentez gerektiren işlem o oranda artacaktır.
Bu durum da hasta yönünden hem abortus riskini, hem de maddi harcamaları artıracaktır.
Bir başka deyişle, İkili Test ve Üçlü Test, duyarlılığı daha düşük yöntemler olduğu için, daha fazla yalancı pozitif sonuç verecekler, dolayısıyla amniosenteze giden hasta oranı daha fazla olacaktır. Dörtlü Test ile amniosenteze giden hasta sayısı daha az, Integre Test yapılanlarda çok daha az olacaktır.

27. Bu Durumda, Hangi Tarama Yöntemi Önerilebilir ?

• Mümkünse Integre Test önerilir
(Hasta iki kez tetkike razı olursa)
• Bir kez yaptırabilecekse, Dörtlü Test (15.-17.haftada)
• Dörtlü Test varken, Üçlü Test'e gerek yok
• İkili Test, çok iyi ve güvenilir USG-NT bakılabilirse yapılabilir. Ancak, NTD için tekrar kontrol gerekecektir.
Bu nedenle, tek test yapılması, bunun da olabildiğince erken, 15.-17. haftada yapılması uygundur.

28. Down Sendromu Tarama Testi İstemlerinde Eğilim Değişiyor mu?

Evet. Dörtlü Test istemi giderek artıyor.
Gelişim Tıp Laboratuvarları verileri:

Yıllar Toplam Down Tarama İstenilen Dörtlü % Oranı
Testi Sayısı Test Sayısı

2002 1606 39 (%2.4)
2003 2414 62 (%2.6)
2004 4335 126 (%2.9)
2005 6372 645 (%10.1)
2006 9417 1871 (%19.8)
2007 15528 3143 (%20.24)
2008(ilk 3 ay) 5640 1454 (%25.78)

TOPLAM 45.312 7340 (%16.20)

Görüldüğü gibi, Dörtlü Test istemi 2004'e göre 2005'te 5 kat, 2006'da 15 kat ve 2007 yılında ise 30 kat artmış durumdadır. Toplam Down Tarama Testi istemi de 2007 yılında 15.528, 2008'in ilk üç ayında 5640 olmuş, Dörtlü Test oranı da %25.78'e ulaşmıştır.

29. Tarama Sonucu Negatif Çıkarsa, Ne Yapmalıdır ?

• Herhangi bir işlem yapmaya gerek yoktur. Yöntemin belirleme değeri oranında, sonuç negatiftir. Örneğin, Integre Test yapılmışsa, % 94 oranında sonuç negatif olacaktır.

30. Tarama Sonucu Pozitif Çıkarsa, Ne Yapmalıdır ?

Fetus yaşının doğruluğunu yeniden kontrol et. USG verisini kullan. Tüm verilerin doğruluğunu gözden geçir.
Sonuç yine pozitifse;
• 14. haftadan önce yapılmışsa, 15.-16. haftada testi tekrarla
• 14.-22. hafta arasında yapılmışsa, yeni örnek alarak testi tekrarla
• Sonuç yine pozitifse amniosentez gerekir.

31. Down Tarama Testleri BUT'ta Yer Alıyor mu ?

• Üçlü ve İkili testler yer almaktadır
• Inhibin A da yer alıyor
• Üçlü Test + Inhibin A istemi yapılarak, Dörtlü Test oluşturulabilir
• Ayrı olarak Dörtlü Test'in de yakında listeye gireceği beklenmektedir.

32. Prenatal Tarama Testlerinin Fiyatları Nasıldır ?

BUT' ta (2006)
İkili Test 21.20,
Üçlü Test 33.90,
Dörtlü Test (Üçlü + Inhibin A 21.20) 55.10 YTL'dir. Piyasada fiyatlar değişmektedir.

33. Üçlü ve Dörtlü Test Kıyaslamalarıyla İlgili Gelişim' in Sonuçları Nasıldır ?

2005, 2006 ve 2007 yıllarında Dörtlü Test istenilen 6103 hastaya Üçlü Test de çalışıldı.
Üçlü Test ile 193 (%3.16) pozitif sonuç, Dörtlü Test ile 109 (%1.78) pozitif sonuç.
Üçlü Test ile pozitif olan 98 (%50.77) hasta, Dörtlü Test ile negatif bulundu.
Dörtlü Test ile pozitif olan 24 (%22) hasta, Üçlü Test ile negatif bulundu.
Ayrıca;
85 olguda hem Üçlü, hem de Dörtlü Test pozitifti. Ortak pozitif olgular, pozitif Üçlü Test olgularının %44 (85/193)'ünü, pozitif Dörtlü Test olgularının %78 (85/109)'ini oluşturuyordu. Ortak pozitif olgularla uyum Dörtlü Test'te anlamlı oranda daha yüksekti.
Bu olgularda ayrıca 25 NTD (%0.93) ve 11 (%0.02) Trisomy 18 saptandı.
Üçlü Test ile yalancı pozitiflik fazla mı?
Gereksiz amniosentez işlemi mi ortaya çıkıyor?
Bazı Down olguları da kaçırılıyor mu (Yalancı negatiflik de fazla mı)?
Bunların sonucu araştırılıyor. Ancak, Dörtlü Test ile, Üçlü Testte pozitif olan olguların önemli bir kısmının negatifleştiği rahatça söylenebilecek durumdadır.

34. Prenatal Tarama Programları Arasında Farklar Var mıdır ?

• Çeşitli prenatal tarama programları vardır
• Ancak bunların en kapsamlısı, prenatal tarama programlarının babası sayılan Prof.Dr. Nicholas Wald'un
geliştirdiği ve burada anlatılan tüm ileri seçenekleri sunan Alpha programıdır.
• Alpha programı, Dr.Wald ve ekibi tarafından sürekli güncellendiği için, diğerlerinden yaklaşık 5-6 yıl ileride gitmektedir.

35. Alpha Programında Yeni Güncellemeler Var mıdır ?

Evet. Alpha programı, sürekli olarak güncellenmektedir. Örneğin, programın 7. versiyonunda yeni bazı
özellikler de programa eklenmiştir. Şöyle ki:
• USG ile ölçülen nazal kemik incelemesi sonucu, program tarafından değerlendirmeye alınmaktadır.
• Sigara içenlerde, serum marker düzeyleri için ayrı değerlendirme yapılmaktadır.
• İkiz gebeliklerde, serum marker düzeyleri ve USG-NT sonuçlarıyla, değerlendirme yapılabilmektedir.
• Tarama sonucu risk oranları, grafiklerle de gösterilebilmektedir.
Daha başka konularda da yenilikler ve güncellemeler yapılmaktadır.

36. Trizomi 18 Sonucu, Değerlendirilebilmekte midir ?

Evet. Alpha programı, Trizomi 21 (Down) dışında, Trizomi 18 (Edward Sendromu), Monosomy X (Turner Sendromu), Neural Tüp Defekti (NTD) gibi anomalilerin de varlığını araştırmaktadır.
Ancak raporlarda, Trizomi 18 sonucu pozitif ise bildirilmekte, negatif ise bildirilmemektedir. Bu demektir ki, eğer tarama raporunda Trizomi 18 ile ilgili bir sonuç bildirilmemişse, Trizomi 18 ile ilgili durum negatiftir.
Trizomi 18 ile ilgili, sürekli olarak bir değer verilmemesi, doğru bir uygulama olarak kabul edilebilir. Bilindiği gibi Trizomi 18, Trizomi 21 (Down Sendromu)'e göre 12 kat daha az görülmektedir. Down Sendromu raporları, bol miktarda rakamın bulunduğu, oldukça karışık raporlardır. Buna bir de nadir görülen (8000 doğumda bir) Trizomi 18 değerini eklemek, raporu daha da karışık ve anlaşılmaz hale getirecektir. Bu nedenle, raporda Trizomi 18 sonucunun pozitif olduğu durumda yer alması, daha doğru bir uygulama olarak kabul edilebilir.

37. Gelişim Tıp Laboratuvarları, Hangi Programı Kullanmaktadır ?

Alpha programını kullanmaktadır. Hangi programın kullanılacağına karar verilmeden önce, dünyadaki tüm programlar incelenmiş ve Alpha programında karar kılınmıştır. Bize göre, Alpha programı şu anda kullanılan en ileri programdır. Sürekli güncellenmektedir. Diğer programlardan 5-6 yıl daha ileride gitmektedir. Laboratuvarlarımızda, bugüne kadar Alpha ile 45.000'den fazla hasta değerlendirilmiştir. 1600'den fazla pozitif hasta sonucu yakalanmıştır.
Program, başarıyla hizmet vermektedir. Bu nedenle, bundan sonraki dönemde de Alpha programıyla devam etme kararındayız.

38. Prenatal Tarama Testlerinin Sonucu Mutlak mıdır ?

Yanılma Payı Var mıdır ?
Elbette vardır. Bunlar, tarama testleridir ve seçilen tarama programına ve döneme bağlı olarak, yalancı pozitiflik ve negatiflik oranları değişmektedir.
Örneğin, İkili Test'in belirleme değeri (Detection Rate) % 60, Üçlü Test'in %69, Dörtlü Test'in %80-85, İntegre Test'in %94 olarak bildirilmektedir.
Bu demektir ki, İkili Test (USG-NT'siz) ile her 100 Down Sendromu olgusundan 60'ı yakalanmakta, 40'ı kaçırılmaktadır. Üçlü Test'te 69'u yakalanmakta, 31'i kaçırılmaktadır. Dörtlü Test ile 80-85'i yakalanmakta, 15-20'si kaçırılmaktadır. Integre Test ile 100 vakadan 94'ü yakalanmakta, 6'sı yine de kaçırılmaktadır.

39. O Halde, Tarama Testleri Tüm Pozitif Down Sendromu Olgularını Yakalıyamıyor Öyle mi ?

Evet. Ancak, belirli oranda yakalamaktadır. Bu yönden de en etkilisi Integre Test'tir. Ondan sonra, Dörtlü Test gelmektedir. En az başarılı olanlar da Üçlü Test ve serum İkili Test'tir.
Sonuç olarak, tarama testleri ile Down Sendromlu doğumların bir kısmı yakalanmakta, bir kısmı da gözden kaçabilmektedir. Tarama testi yaptırmak, Down Sendromlu doğumu yakalamak yönünden yüzde yüz önleyici değildir. Ancak, çok önemli bir azaltıcı yöntemdir. Önemli olan, belirleme (doğruluk) oranı daha yüksek olan yöntemleri kullanarak, başarıyı artırmaktır.

40. Tarama Testi Sonucu Pozitif Çıkan Olgular Mutlaka Pozitif midir ?

Hayır. %95 oranında pozitiftir. Yukarıda belirttiğimiz oranların, %5 yalancı pozitiflik payı vardır. Bu nedenle, pozitif olarak bildirilen sonuçlar, %95 oranda pozitif olmakla birlikte, %5 oranında da negatif çıkabilir. Bu yalancı pozitiflik oranı, yüksek bir oran olarak sayılmamaktadır ve kabul edilebilir bir oran olarak değerlendirilmektedir.

DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİ İLE İLGİLİ VERİLERİMİZ

Gelişim Tıp Laboratuvarları'nda Prenatal Tarama Testleri için Alpha Programı kullanılmaktadır. Bu çalışmaya ait 2002 / 2008 (ilk 3 ay dahil) yılları arasındaki verilerimiz aşağıdaki gibidir:

Yapılan Tarama Çeşitleri Sayı Oran

1. Trimester Taraması (İkili Test) yapılan olgu sayısı 15 446 % 34.08

2. Trimester Taraması yapılan olgu sayısı 29 485

2. Trimester Üçlü Test 22 145 % 48.87
2. Trimester Dörtlü Test 7 340 % 16.20

İntegre Test yapılan olgu sayısı 381 % 0.84

TOPLAM 45 312 % 100

Prenatal Tarama Testlerinin 2005 - 2006 - 2007 yıllarına ait değişimi aşağıdaki gibidir:

Tarama Tipi 2005 2006 2007 Oran (2005 - 2007 arasında)

İkili Tarama Testi 1677 3097 6929 % 313.17 ARTMA

Üçlü Tarama Testi 4305 4339 5413 % 25.73 ARTMA

Dörtlü Tarama Testi 675 1871 3143 % 365.62 ARTMA

İntegre Test 156 110 143 % 8.3 AZALMA

TOPLAM 6813 9417 15528 % 127.91 ARTMA

Üçlü ve Dörtlü Test Sonuçlarımızın Kıyaslanması
2005, 2006 ve 2007 yıllarında Dörtlü Test çalışılan 6103 hastaya Üçlü Test de çalışıldı. Üçlü Test ile 193 (% 3.16) Pozitif sonuç, Dörtlü Test ile 109 (% 1.78) Pozitif sonuç bulunmuştur.
Üçlü Test ile pozitif olan 98 (% 50.77) hasta, Dörtlü Test ile negatif bulundu. Ayrıca; 85 olguda hem Üçlü hem de Dörtlü Test pozitifti. Ortak pozitif olgular, pozitif Üçlü Test olgularının % 44 ( 85/193)' ünü, pozitif Dörtlü Test olgularının % 78 ( 85/109 )' ini oluşturuyordu. Ortak pozitif olgularla uyum Dörtlü Testte anlamlı oranda daha yüksekti.
Bu olgularda ayrıca 25 NTD (% 0.93) ve 11 (% 0.02) Trizomi 18 saptandı.
Dörtlü Test ile, Üçlü Testte pozitif olan olguların önemli bir kısmının negatifleştiği rahatça söylenebilecek durumdadır.Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 16/3/2009

DOWN TARAMASI: SURUSS-FASTER ÇALIŞMASI

Gebelerde Down sendromu ve diğer anomalileri belirlemeye yönelik prenatal tarama testleri ABD ve İngiltere’ de yaygın olarak (% 65-70) uygulanmaktadır. Hangi tarama testinin daha verimli olduğunu saptamaya yönelik olarak ABD ve İngiltere’ de çok merkezli ve toplam 81.064 gebeyi kapsayan iki büyük çalışma yapılmıştır. Çalışmalar 2003 yılında sonuçlanmış olup, İngiltere’ deki SURUSS (The Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) çalışması Health Technology Assessment Scheme in the UK ve ABD’ deki FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk) çalışması da US National Institutes of Health (NIH) tarafından desteklenmiştir. Bu çalışmalar içinde Down sendromu tarama testlerinin önderi Prof. Dr. Nicholas Wald (UK) ve Prof. Dr. Jacob Canick (USA) de yer almışlardır.
İngiltere’ deki SURUSS çalışması 25 hastanede ve 47.507 gebe üzerinde yapılmıştır. ABD’ deki FASTER çalışması ise 15 hastane ve 33 557 gebeyi kapsamaktadır.

Her iki çalışmanın sonuçları da benzerlik göstermekte olup, varılan sonuçlar özetle şöyledir:
* İntegre Test, tüm arama testlerinin en verimlisidir.
* Birinci trimester USG-NT li Free β-hCG ve PAPP-A dan oluşan Kombine Test ile ikinci trimester Dörtlü (Quadruple) test (AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A) birbirine yakın sonuçlar vermiştir.

NE ÖNERİLEBİLİR?

1- Mümkünse İntegre test yaptırmalıdır (% 94 verimli). Bunun için 10.-13. haftalarda Kombine Test ve 15.-22. haftalar arasında Dörtlü Test yapılabileceği gibi, sadece serum markerları bakılarak da yüksek doğruluk yakalanabilmektedir.

2- 10.-13. haftalarda kanda Free β-hCG ile PAPP-A bakılması çok iyi bir USG-NT ile desteklenirse, iyi sonuçlar vermekte, ancak USG-NT’ nin standardizasyon sorunu bulunmaktadır. Ayrıca neural tube defekti (NTD) konusunda en iyi sonuç veren marker AFP olup, bu da ancak 15. haftadan itibaren anlamlı sonuç vermektedir.

3- İkinci trimester Dörtlü (Quadruple) Test oldukça pratik ve verimlidir. 15. ve 22. haftalar arasında AFP, hCG, Free Estriol ve Inhibin A bakılarak, % 80 civarında verimli sonuç alınabilmektedir. Duyarlılığı düşük olan (% 69) Üçlü Test yerine, artık Dörtlü Test önerilmektedir. Üçlü Test’ e eklenen İnhibin A, Üçlü Test’ in verimliliğini % 14 artırmaktadır. İntegre Test’ in de verimliliğini % 94’ e yükseltmektedir.
Sonuç:
Gereksiz amniosentez riskini azaltmak için eğer mümkünse İntegre Test, bu mümkün olmazsa pratik ve duyarlı olması yönünden Dörtlü Test yaptırmalıdır. İyi USG-NT bakılabilirse Kombine Test yaptırılabilir. Yaygın kullanılan Üçlü Test ve iyi bir USG-NT ile desteklenmeyen İkili Test, tarama doğruluğu en düşük olan yöntemlerdir.

NOT: Bu testler, Gelişim Tıp Laboratuvarları’ nda bakılmaktadır. Bu konuda yapılmış birçok bilimsel çalışma ve araştırmalar mevcuttur. Yeni çalışmalar konusunda yardımcı olmaya hazırız.
Değerli meslektaşlarımızın bilgilerine sunulur.

Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 27/11/2004

DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİNDE YENİLİKLER


Trizomi 21 olarak da isimlendirilen Down sendromu, yeni doğanlarda en sık görülen kromozomal anomalidir ve yaklaşık her 700 doğumda bir görülmektedir. Down sendromu tanısı, amniosentez ile konulmaktadır. Ancak amniosentez işleminin taşıdığı riskler nedeniyle, yüksek risk taşıdığı öngörülen yaş ve gruplarda invaziv olmayan tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır (1,2,3,4).

Üçlü ve Dörtlü Tarama Testleri bu amaçla kullanılmaktadır. Üçlü Tarama Testi (Triple Test) ilk olarak 1988’de Londra’da Prof.Dr. Wald tarafından geliştirilmiştir. Dörtlü Tarama Testi (Quadruple Test) yine Dr. Wald tarafından 1994 ile 1996 yılları arasında yapılan araştırmalarla gündeme getirilmiştir. Bu testler, Down sendromu tarama testinin duyarlılığını giderek artırmaktadırlar. Üçlü Tarama Testi’nin duyarlılığı %69 civarında kabul edilmektedir. Dörtlü Tarama Testi ile bu duyarlılık %76 civarına yükselmiştir. Tarama testleri sonucunda da, ancak %5 civarında gebede amniosentez ile inceleme gereği ortaya çıkmaktadır (5,6,7,22,23,24).

Şu anda Down sendromu ile ilgili olarak kullanılan tarama testleri ile bunların doğruluk oranları özetle şöyledir:

1. Triple Test (Üçlü Tarama Testi): İkinci trimester tarama testidir. 14.-22. haftalar içinde kullanılmaktadır. AFP, uE3, hCG markerları ölçülür. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, %69 doğruluk oranı vardır. %1 yalancı pozitiflik oranında tarama doğruluğu %46‘ya düşmektedir (5,6,7,22).

2. Quadruple Test (Dörtlü Tarama Testi): İkinci trimester tarama testidir. 14.-22. haftalar içinde kullanılır. AFP, free estriol ve hCG‘ ye Inhibin A‘nın eklenmesiyle dört marker ölçülmektedir. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, tarama doğruluk oranı %76‘ya yükselmiştir (12,13,16,17,22).

3. Birinci Trimester Kombine Testi: 10.-13. haftalar arasında tarama yapılmaktadır. PAPP-A ve free ß-hCG ile, USG nuchal translucency kombinasyonundan oluşmaktadır. %5 yalancı pozitiflik oranı ile birlikte, tarama doğruluğu %85 civarındadır. USG kullanılmadan, yalnızca markerlar ile bu oran %60 civarındadır. USG ile kombinasyon, tarama doğruluğunu önemli oranda yükseltmektedir (8,9,10,11,22).

4. İntegre Test: Birinci ve ikinci trimester markerlarının birlikte kullanılması sonucu ortaya çıkmıştır. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, %94 gibi oldukça yüksek bir tarama doğruluk oranı vardır. %1 yalancı pozitiflik oranında bile, %85 gibi yüksek bir tarama doğruluk oranı bulunmaktadır. İntegre testte hem birinci trimester markerları olan PAPP-A, ß-hCG ve USG NT, hem de ikinci trimester markerları olan AFP, free estriol,hCG ve Inhibin A birlikte değerlendirilmektedir (14,22,23,24).





Üçlü ve Dörtlü Test Tarama Yöntemleri
AFP (Alfa fetoprotein) düzeylerinin ilişkisi baştan beri bilinmektedir. Düşük AFP değerleri ile Down sendromu arasında ilişki kurulmaktadır. AFP, gebeliğin ikinci trimesteri döneminde fetüs karaciğerinden salınmaktadır. Down sendromu olgularında karaciğerin de etkilenmesi nedeniyle, AFP üretiminin azaldığına dair veriler vardır. AFP düzeyi, maternal kanda izlenmektedir. Ayrıca fetüs karaciğeri ile birlikte, fetal adrenal ve plasentada da bir steroid hormon olan Estriol de yapılmaktadır. Down sendromu olgularında, anne kanında ölçülen unconjugated estriol (Free E3) düzeyinin de normal gebelere göre düşük seyrettiği görülmektedir. Başlangıçta, bu iki testin birlikte kullanımı ile anlamlı sonuçlar elde edilmiştir.

Daha sonra, Down sendromu olgularında annede hCG değerlerinin de anormal ve genellikle de yüksek seyrettiği gözlenmiştir. AFP ve Free Estriol ile hCG düzeyinin birlikte kullanımının, Down sendromu tarama testi olarak etkili bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır (1,2,3,4,5).

Son dönemde, yine plasenta tarafından yapılan Inhibin A düzeyinin de Down sendromu olgularında normalden fazla yükselme gösterdiği fark edilmiş ve Inhibin A‘nın da etkili bir marker olduğu görüşüne varılmıştır. Diğer üç test ile birlikte Inhibin A’nın kombinasyonu sonucu oluşturulan Dörtü Tarama Testi (Quadruple Test), ikinci trimesterde Down sendromu taraması yönünden en etkili yöntem olarak benimsenmiştir (12,13,16,17).

Median Değerler ve MoM Değerleri

Üçlü Tarama Testinde kullanılan üç marker’ın 14-22. haftalar arasındaki değişimi belirgin ve anlamlıdır. AFP, her hafta %15 civarında, Free Estriol ise her hafta %24 civarında yükselmektedir. hCG ise azalma göstermektedir. Inhibin A düzeyleri daha yavaş değişim göstermektedir. Gebelik sırasındaki her haftaya ait çeşitli örneklerin ortalaması, her marker için median değerlerini oluşturmaktadır. Her hastanın her markerının sonucunun, o marker için o haftanın median değerlerine oranı, MoM değerlerini vermektedir. MoM değerleri, gebenin yaşına göre risk ile karşılaştırılarak gerçek risk durumu saptanmaktadır (5,22).

Gebelik Hormonları ve Yaşa Bağlı Risk

AFP, Free E3, hCG ve inh A düzeyleri, gebenin yaşından bağımsız olarak salgılanmaktadır. Markerların değerleri, gebelik haftaları ile ilişkilidir. Sonuç olarak markerların değerleri, risk konusunda anne yaşından çok daha yararlı bilgiler vermektedir. Markerların kombine kullanımı, Down sendromu konusunda %5 civarında false pozitiflik oranı ile, % 65-75 oranında doğru sonuçlar ortaya koyabilmektedir. Risk hesaplanması, geçerli bir software paketi kullanılarak yapılabilmektedir.

Kimler Yaptırmalı?
Annenin yaşı, risk yönünden en önemli bileşen değildir. Marker düzeyleri en önemli göstergelerdir. Sadece yaş ile, Down sendromu riski daha da artmaktadır. Bu nedenle yaşına bakılmaksızın, tüm gebeler taramaya tabi tutulmalıdır, Bu konuda İngiltere’de Cuckle ve arkadaşları tarafından yapılmış olan, Down sendromu yönünden 100.000 etkilenmiş ve 100.000 etkilenmemiş 200.000 gebeyi kapsayan geniş çalışma değerli veriler ortaya koymaktadır. Bu çalışmada Down sendromu yönünden tarama yapılmamış gebelerde Down sendromlu bebek doğurma oranı 1350 doğumda 1 iken, tarama yapılmış olanlarda yaklaşık 4 kat daha az, 5375 doğumda 1 olduğu gösterilmiştir. Aynı oran 40 yaşında tarama yapılmamışlarda 115 doğumda 1 iken, tarama yapılmış olanlarda yaklaşık 12 kat daha az, 1355 doğumda 1’dir. Bu veriler de, Down sendromu yönünden taramanın ne kadar yararlı ve önemli olduğunu ortaya koymaktadır. (1,15,22)

Diğer Ülkelerdeki Uygulamalardan Örnekler
Bu konudaki en güncel tartışmalardan birisi, College of American Patologists’in CAP TODAY (December-2001) bülteninde yayınlanmıştır. Anne Paxton tarafından yapılan araştırmada, Down sendromu tarama uygulamaları ve eğilimleri, konu ile ilgili tüm taraflarca görüşülerek ortaya konulmaya çalışılmaktadır. December 2001 tarihli CAP TODAY bültenindeki görüşlerden ilgili bazı bölümleri özetlemeyi yararlı görüyoruz. İkinci trimesterde amniosentez uygulamalarının, yalnızca pahalı değil, aynı zamanda abortus yönünden de riskli bir işlem olduğu belirtilmektedir. İlk prenatal tanı uygulamalarının amniosentezle başlatıldığı 1968 yılından itibaren, taramalar sayesinde Down sendromlu doğum oranının %50 civarında azaldığı bildirilmektedir. Son 20 yılda, tüm dünyada ortalama doğurganlık yaşı üçte bir oranda yükselmiştir. Bu durum doğal olarak, Down sendromlu doğum riskini de arttırmıştır. Eğer tarama yapılmazsa, Down sendromlu doğum oranı da yüksek olacaktır. Bugün için Amerika Birleşik Devletleri’nde gebelerin ortalama %65’i , Down yönünden tarama testlerinden geçirilmektedir. Down yönünden gebelerin tarama oranı İngiltere’de %70’tir. Dünyada ise bu oran ortalama %7 olarak hesaplanmaktadır. 1970-1985 yılları arasında tek tarama kriteri olarak anne yaşı, 35 üzeri gebelerde ise amniosentez uygulanmıştır.

Hedef Düşük Yalancı Pozitiflik ve Yüksek Tarama Doğruluğu Oranlarını Yakalamak

Üçlü tarama testi ile, amniosenteze gidiş oranı ABD’de %7-8 arasındadır. İnhibin A’nın üçlü tarama testine eklenmesiyle, tarama doğruluk oranının %80’lere yükseldiği bildirilmektedir. Birinci trimester tarama testlerinin, USG değerleri olmadan, yalnızca biyokimyasal testlerle %60 civarında tarama doğruluğu verebildiği belirtilmektedir. USG NT’nin eklenmesiyle, bu oranın %85-90 oranına yükseldiği rapor edilmektedir.1. trimester tarama testleri, henüz ABD’de lisanslı değildir. Uygulamada da çok yaygın değildir. Ama lisans alacağı ve hızlı şekilde yayılacağı beklenmektedir. Birinci trimester tarama testlerinin en büyük sorununun, USG nuchal translucency (USG NT) sonuçlarının yeterince standardize olmaması olduğu belirtilmektedir. Neredeyse 10 farklı yerden 10 farklı sonuç alındığı şeklinde yakınmalar vardır. Ancak yine de 20. haftadan sonra gebenin işlem seçeneği azaldığı için, erken tanı nedeniyle birinci trimester tarama yönteminin büyük şansa sahip olduğu belirtilmektedir. ABD’de 8 laboratuvar, yılda toplam olarak 370.000 kadını tarama testinden geçirdiklerini bildirmişlerdir. İngiltere’de bir laboratuvar, tarama için gönderilen testler içinde İnhibin A’nın da yeraldığı dörtlü tarama testinin oranının %14 olduğunu belirtmiştir. Dörtlü tarama testinde maliyet %50 artmaktadır. İntegre testin oldukça fleksibl olduğu bildirilmektedir. USG NT ile birlikte ya da olmadan, bir marker ile birlikte veya eksik olarak, çeşitli kombinasyonlar kurulabileceği bildirilmektedir. Birinci trimester tarama sonucu pozitif çıkan gebelerin, ikinci trimester tarama zamanını beklemek istemedikleri belirtilmektedir. Down sendromu taramaları için, bugün ABD’de bir düzineden fazla program kullanıldığı bildirilmektedir. Bunlardan bazılarının, programlarının üçte ikisini diğer ülkelere kullanılmak üzere sattıkları rapor edilmektedir(25).

Üçlü ve Dörtlü Test Tarama Protokolü
1. Hastadan 14. haftadan itibaren kan alınmalıdır. 2-4 ml serum yeterlidir. Aynı örnek, açık neural tüp defekti aranması yönünden de kullanılacaktır.

2. Örnek ile birlikte aşağıdaki bilgiler de edinilmelidir:

a) Gebelik yaşı tahmini: 2. Trimesterde, USG ile biparietal diameter (BPD) ölçümü ile tahmin yapılmaktadır. Bu ölçüm, açık spina bifida taraması yönünden daha iyi fikir vermektedir. USG, 1. Trimester için daha yararlıdır. Down sendromu taraması yönünden, 2. trimesterde yeterli bilgi verememektedir. Yine de USG ile gebelik haftası tahmini, son adet tarihi hesaplamasına göre tercih edilmektedir.
b) Doğum tarihi, annenin kilosu, etnik kökeni (eğer sakıncası yoksa): Anne yaşı, risk hesaplaması için gereklidir. Annenin kilosu, markerların vücutta dağılımı (dilüsyonu) yönünden önemlidir. Etnik köken, median değerler yönünden önemlidir.
c) NTD veya kromozomal anomaliler yönünden güvenilir aile anamnezi: Aile anamnezinde bu durumların varlığı, riski artırmaktadır.
d) Annede insüline bağlı diyabet bulunması: MoM değerlerini etkilemektedir. Bu nedenle, diyabet varlığı baştan bildirilmelidir.

3. Serum örnekleri üzerine hasta ismi ve tarih yazılarak 1-2 gün içinde laboratuvara gönderilmelidir. Örnekler buz dolabında bekletilmeli, ancak bir günden fazla bekletilmeyeceklerse, dondurulmamalıdır. Yüksek ısı ortamlarında bekletilmemelidir.

4. Örnekler, laboratuvara geldikten sonra, üç çalışma günü içinde çalışmaya alınmalıdırlar. Sonuçlar bekletilmeden rapor edilmelidir.

5. Bütün POZİTİF tarama sonuçları (yüksek AFP veya POZİTİF üçlü ya da dörtlü test) ilgili doktor veya kliniğe telefonla bildirilerek, alınmış olan bilgiler (hasta ile ilgili gebelik haftası, yaşı, kan alınan tarih, bilgilerin doğruluğu) dikkatlice yeniden gözden geçirilmeli ve doğrulanmalıdır. Ayrıca ondan sonraki dönemde izlenecek prosedür ile ilgili tüm raporlar, hastaların adına ve tek tek çıkarılarak ilgili doktor veya kliniğe gönderilmelidir.

Üçlü veya Dörtlü Tarama Testi Sonuçlarının Değerlendirilmesi
Değerlendirme için, anne yaşının içinde bulunduğu populasyonun yaşa bağlı riski bir ölçü olarak kabul edilmektedir.

Anne Yaşı: Down sendromu riski, yaş ile artmaktadır. Genç annelerde risk daha düşüktür. Örneğin 25 yaşındaki bir annenin yaşa bağlı Down sendromu riski 1350 doğumda 1’dir. Üçlü tarama testi ile, bu yaşta %3 oranında pozitiflik bulunmaktadır. Ayrıca, bu yaşta Down sendromu olarak tanı konulan olguların %45’i tarama testlerinde pozitif olarak bulunmaktadır. Bunun yerine, 35 yaşında bir annede ise yaşa bağlı risk 380 doğumda 1’e, tarama testleri sonucu risk de %15 civarına yükselmektedir. Bu yaştaki Down sendromu olgularının ise %75’i tarama testlerinde de pozitif olarak bulunmuştur.

Risk cut-off: Hangi risk oranının üzeri pozitif olarak kabul edilmektedir? Bazı genetikçiler 37 yaşın risk oranı olan 1/250‘yi, bazıları da 35 yaşın risk oranı olan 1/380‘i kabul etmektedirler. Risk cut-off belirlendikten sonra, hastanın testleri ile bulunduğu pozisyondaki riski, yaşa bağlı ‘’Risk cut-off ‘’ dan yüksek ise, tarama testi pozitif olarak değerlendirilir ve hasta, ileriye yönelik testlerle takibe alınır. Negatif tarama testi, yaşa bağlı riskin altında kalan hastadır ve bunlarda daha ileri incelemeye gerek duyulmaz.

Tarama Testinde Pozitif Sonuçların İzlenmesi
Üçlü veya Dörtlü Tarama Testi sonucu pozitif bulunan bir hasta, doktoru veya bir genetik bölümü tarafından izlemeye alınmalıdır. Şöyle ki:

a) Gebelik Yaşının USG ile Doğrulanması: Gebelik yaşının doğru tayin edilmemesi, yanlış değerlendirmelere neden olacaktır. Bu nedenle, gebelik yaşı USG ile tekrar kontrol edilmelidir.

b) Gebelik yaşı USG ile doğrulanır ise, tarama testi sonucu pozitif olarak değerlendirilecek ve hastaya amniosentez önerilecektir.

Trizomi 18 ve Diğer Defektlerin Aranması

Trizomi 18 (Edward Sendromu) yeni doğanlarda ikinci sıklıkla görülen otozomal kromozom anomalidir ve görülme sıklığı 8000 doğumda 1’dir. Trizomi 18 anomalisi ile doğan bebekler genellikle bir yıldan az yaşamaktadırlar. Önemli bir kısmı da ölü doğum nedenidir. Üçlü Tarama Testi, Trizomi 18 olasılığını da ortaya koyabilmektedir.

Trizomi 18 varlığında, Üçlü Tarama Testi markerlarının düzeyi normalden oldukça düşüktür. AFP, uE3 ve hCG MoM değerleri sırasıyla 0.6, 0.4 ve 0.3 altındadır. Turner Sendromu (monosomy X) gibi kromozomal anomaliler de Üçlü ve Dörtlü Tarama Testleri ile ortaya konulabilmektedir. Ancak bunlar seyrek olduğu için, özel protokoller geliştirilmemiştir.

Açık Neural Tub Defekti Taraması
Anne kanında AFP ölçümü ile, açık neural tub defekti ve ventrikül duvar defektleri aranabilmektedir. Açık NTD durumunda, anne kanına yüksek oranda AFP geçmektedir. Anansefali, açık spina bifida, gastrochisis ve omphalocele durumunda, median AFP düzeyleri sırasıyla 7, 4, 8 ve 4 MoM olmaktadır. Ayrıca %5 civarında tarama testinde pozitiflik bulunmakta ve bunlar içinde de sırasıyla %95, %85, %95 ve %75 isabet oranı yakalanabilmektedir. Genellikle, anne kanındaki AFP düzeyi için risk cut-off 2 veya 2.5 MoM olarak kabul edilmektedir. Bu düzeyin üzeri tarama testi, pozitif olarak kabul edilmektedir. Bu durumdaki hastalar tekrardan USG ile incelenmelidir. Gerekirse amniosentez önerilmektedir. Açık NTD tanısı için amniotik sıvı AFP düzeyleri ile birlikte asetilkolinesteraz tayini iyi bir tanı aracıdır. Amniosentez, düşük olasılığı da yaratan invaziv bir işlem olmakla birlikte, açık spina bifida ve omphalocele durumlarında genellikle anormal bulunan karyotip analizine de olanak sağlayan bir işlemdir.

Üçlü ve Dörtlü Tarama Testi Markerları
AFP (Alfa-fetoprotein):

Fetal yaşam sırasında fetüs karaciğerinde yapılmaktadır. 14.-22. haftalarda artış gösterir. Böbrekten atılır, amniotik sıvıya salgılanır. Plasenta yoluyla anne kanına da geçer. Amniotik sıvı ile fetal serum düzeyleri paralellik gösterir. AFP düzeyleri, doğumdan sonra ilk yılda hızla düşer, çocuklar ve erişkinde düşük düzeyde devam eder. AFP‘nin biyolojik işlevi halen çok iyi tanımlanamamıştır. Açık neural tub defekti (NTD), Down sendromu (trizomi 21) ve trizomi 18 risk taramasında önemli bilgiler vermektedir. AFP, malignensi aranmasında da yararlıdır. Embriyonal teratoblastoma, testis ve over tümörleri, karaciğer tümörü, karaciğer disfonksiyonu ve doku hasarında da yükseliş göstermektedir (1,5).

hCG (Human Chorionic Gonadotropin-Intact):
Plasentadan salgılanmaktadır. a ve ß subunitleri vardır. a subunit diğer hormonlarla da benzerlik gösterdiği için, ß subunit hCG‘yi daha iyi ve spesifik olarak temsil etmektedir. hCG ölçümü gebeliğin erken takibi ve izlenmesi, ektopik gebelik, abortus, Down sendromu gibi durumların tanısında yararlıdır. Gebe olmayan sağlıklı kişilerde düzey 5 IU/L altındadır. Gebelik sırasında hCG konsantrasyonu ilk haftada 50 IU/L üzerine yükselir ve ilk 6 hafta boyunca her 1.5 – 3 günde ikiye katlanarak artış gösterir. İlk trimester sonuna kadar artış devam etmekte ve ondan sonraki dönemde düşüş başlamaktadır. Gebelikten sonra kısa sürede tekrar 5 IU/L altına düşer (2,5).

Unconjugated Estriol (Free E3):
Estriol, diğer iki östrojen olan estradiol ve estrone ile birlikte üç doğal östrojenden birisidir. Estriol, ayrıcalıklı olarak gebelikte yükselir ve normal fetus tarafından salgılanan başlıca östrojendir. Estriol çeşitli formlarda bulunmakta ve anne karaciğerinde yapılan çeşitli bileşimlerden etkilenmektedir. Bu nedenle unconjugated estriol (E3) komponenti, anne kanında bulunan total estriolün %9 civarını oluşturmakta ve gerçek fetus plasentası yapımını yansıtmakta olduğundan, ölçümlerde kullanılmaktadır. Unconjugated estriol, AFP, hCG ve inhibin A ile birlikte Down sendromu (trizomi 21) ve trizomi 18 taraması için kullanılan bir markerdır (2,3,5,21,22,23).

Inhibin A
Inhibin A, dimerik bir glikoproteindir. Gebe olmayan kadınlarda ovarian foliküllerden salınır ve hipofizden FSH salgılanmasını suprese eder. Gebe kadınlarda ise Inhibin A korpus luteum, overler ve feto-plasental unitten salgılanır.

Inhibinlerin a ve ß subunitleri vardır. ß subunit, A ve B‘yi birbirinden ayırır. Inhibin A, esas olarak kadınlarda yapılır. Erkeklerdeki işlevi belirsizdir. Inhibin B ise her iki cinste de yapılır ve seksüel gelişimde rolü olduğu düşünülmektedir.

Gebelik sırasında, anne kanında İnhibin A düzeyleri oldukça yüksektir. Gebeliğin ilk trimesterı sırasında Inhibin A düzeyi yükselir ve 10. haftadan itibaren bir azalma gösterir 15.-25. haftalar arasında düzey stabil kalmakta, ondan sonra tekrar yükselerek, bu artış doğuma kadar sürmektedir. Gebeliğin erken döneminde Inhibin A fetus, plasenta ve overde yapılmaktadır. Feto-plasental unit ana yapım yeridir. Inhibin A ‘nın işlevinin, gebelik sırasında fetal ve plasental gelişime yönelik olduğu düşünülmektedir.

Bugün için Inhibin A, AFP, hCG ve uE3 ile birlikte Down sendromu (trizomi 21) ve trizomi 18 tarama testlerinin duyarlılığını artıran yeni bir marker olarak kullanıma girmiş durumdadır.

Inhibin A , ELİSA yöntemi ile ölçülmektedir (12,13,16,17,22,23,24).

BİRİNCİ TRİMESTER TARAMA TESTLERİ
Down sendromu taraması ile ilgili şu andaki standart 14. ve 22. haftalar (tercihen 16. hafta) arasında alınan kan örneğinden üçlü veya dörtlü markerların bakılarak risk hesaplanmasıdır. Ancak bu taramanın olabildiğince erken yapılması yönünde genel ve kuvvetli bir istek vardır.

İkinci trimester için anlamlı sonuç veren serum markerları, daha erken dönem için yararlı değildir. Araştırmalar sonucunda, 10.-13. haftalar arasında anlamlı olabilecek markerların free ß-hCG ve pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) ölçümü ile birlikte USG ile nuchal translucency (NT) ölçümü olduğu görüşüne varılmıştır (8,9,10,11).

Hastada serum markerları free ß-hCG ve PAPP-A ile USG NT‘nin birlikte değerlendirilmesine Kombine Test adı verilmektedir. Kombine testin, fetal Down sendromu olgularının %85 civarında pozitif sonuç verdiği görülmektedir. Gebe populasyonunda yaklaşık %5 civarında pozitif sonuç alınmaktadır. USG NT kullanılmadan, yalnızca free ß-hCG ve PAPP-A ile Down sendromu olgularının %60 civarında pozitiflik ve yine gebe populasyon içinde de %5 civarında pozitiflik oranı görülmektedir.

Birinci Trimester Serum Markerları
Birinci trimesterde Down sendromu taraması için başta AFP, uE3, free ß-hCG, inhibin, ß glukoprotein, CA 125, PAPP-A ve diğer birçok marker denenmiştir. Bunlardan en iyi sonucu, free ß-hCG ile PAPP-A vermiştir.

PAPP-A (Pregnancy-associated plasma protein-A):
Gebeliğin 8. ve 13. haftaları arasında ölçüm yapıldığı zaman, normal gebelerde PAPP-A düzeylerinin Down sendromunda oluşan düzeylerden yüksek olduğu görülmektedir. 1999‘da yapılan 563 hastayı kapsayan 21 farklı çalışmada sonuçlar birbirine yakın bulunmuş ve Down sendromu olgularının MoM değerleri 0.40 olarak belirlenmiştir. Bu değer, normal gebelerden 2.5 kat daha düşüktür. Wald (77 Down s., 385 kontrol) ve Haddow (48 Down s., 3169 kontrol) tarafından yapılan güvenilir çalışmalarda, PAPP-A‘nın tek başına %42 oranda ve %5 false pozitiflik oranı ile, Down sendromu olgularını ortaya koyabildiği anlaşılmıştır. PAPP-A‘nın 8. ve 13. haftalar arasında anlamlı olduğu, 14. haftadan sonra etkinliğini yitirdiği gözlenmiştir. 17. ve 19. haftalarda MoM değeri normale yakındır (9,11).

Free ß-hCG :
İkinci trimesterde olduğu gibi, Down sendromu olgularında birinci trimester sırasında da free ß-hCG düzeylerinin yükselmiş olduğu ilk olarak Öztürk ve arkadaşları tarafından rapor edilmiştir (1990). 1999‘a kadar 20 çalışmada 525 örnek incelenmiş ve tüm çalışmalarda free ß-hCG düzeyinin yükseldiği, ortalama MoM değerinin 1.91 olduğu görülmüştür.

Free ß-hCG‘nin, birinci trimesterde Down sendromu tarama doğruluk oranı %5 false pozitiflikle birlikte, tek başına kullanılırsa, %23-25 olarak bulunmuştur. Gerçekte free ß-hCG, ikinci trimesterde tek başına %33 oranda tarama doğruluk oranına sahiptir. Median da daha yüksektir (1.83 ilk, 2.20 MoM ikinci trimester) (10,11).

PAPP-A ve Free ß-hCG‘nin Birlikte Kullanımı :
Beş farklı çalışmada PAPP-A ve free ß-hCG birlikte kullanılmış ve Down sendromu yönünden tarama doğruluk oranı %5 false pozitiflik ile, %60 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlar, ikinci trimester üçlü tarama testi (%69) ve dörtlü tarama testi (%76) ile sağlanan doğruluk oranlarına göre düşüktür. Doğruluk oranının artırılması, USG ile kombinasyon ya da ilk ve ikinci trimester serum markerlarının kombinasyonu ile mümkün olacaktır (8,9,10,11).

Birinci Trimester Sırasında Diğer Anomaliler de Aranabilmekte midir?
Trisomy 18: PAPP-A ve free ß-hCG, bu konuda oldukça yararlı sonuç vermektedir. Her iki marker düzeyi de, normal gebelere oranla trisomy 18 olgularında % 70-80 oranda azalmıştır. PAPP-A ve free ß-hCG ile ilk trimesterde Down sendromu taraması yapılırken, büyük ölçüde trisomy 18 de etkin şekilde araştırılmış olmaktadır.
Diğer Anomaliler: Henüz diğer anomalilerin araştırılması konusunda yeterli veri yoktur.
Açık Neural Tub Defekti: AFP, birinci trimester sonunda halen açık NTD yönünden fikir verebilecek durumda değildir. Ancak gebeliğin 15. haftasında bir tarama testi olarak kullanılabilecek değere gelmektedir. AFP ile birlikte USG, kranium ve serebellum ölçülerinin de kullanılması, tarama etkinliğini arttıracaktır.

Birinci Trimester Test Protokolü:

1. Hastadan gebeliğin 10. ve 13. haftaları arasında tek bir kan örneği alınmalıdır. 2-4 ml serum yeterlidir.

2. Serum örneği ile birlikte, laboratuvara şu bilgiler gönderilmelidir :

a) Gebelik haftası bildirilmelidir. Bunun için USG kullanılmalıdır. USG ile CRL (crown-rump length) ölçümü verilmelidir. Bazı programlarda, CRL ile birlikte nuchal translucency ölçümü de istenmektedir.
b) Annenin doğum tarihi, kilosu,etnik kökeni (eğer mümkünse) bildirilmelidir. Anne yaşı, yaşa bağlı riski hesaplamak için gereklidir. Annenin kilosu, serum markerlarının vücuttaki dağılımı yönünden önemlidir. Etnik köken de serum markerlarının farklı populasyonlardaki dağılımı yönünden gerekli olabilir.
c) Geçmiş kromozomal anomaliler, NTD ile ilgili güvenilir aile anamnezi verilmelidir. Bu tür doğru informasyon oldukça önemlidir.


3. Kan alındıktan sonra, serum 30 dakikada ayrılmalıdır. Serum ayrılması 2 saati geçmemelidir. Serum örnekleri, üzerine alındığı tarih ve hastanın adı yazılarak, en geç 1 gün içinde laboratuvara gönderilmelidir. Örnekler buzdolabında bekletilmeli, eğer bir günden fazla beklemeyeceklerse, dondurulmamalıdırlar. Yüksek ısı ortamlarında bekletilmemelidirler.

4. Laboratuvara gelen örnekler, getirildikten sonra iki gün içinde çalışılmalıdır.

5. Bütün pozitif sonuçlar ilgili laboratuvar veya kliniğe telefonla bildirilmeli ve bilgiler yeniden gözden geçirilmelidir (gebelik yaşı, örnek alındığı tarih, anamnezin doğruluğu). Bu sırada, daha sonra izlenecek yol hakkında da bilgi verilmelidir. Bütün pozitif veya negatif sonuçlar hastanın adına ve ayrı olarak çıkarılarak ilgili doktor veya kliniğe gönderilmelidir.

Integre Test
Prof. Dr. Wald tarafından geliştirilen integre test, Down sendromu taramasında doğruluk oranını çok yükseltmektedir. Ayrıca, yalancı pozitiflik oranı da çok düşüktür. Öyle ki, %5 yalancı pozitiflik oranı ile, integre testte tarama doğruluğu %94, birinci trimester kombine testte %85, ikinci trimester quadruple testte %76, üçlü tarama testinde ise %69‘dur. Integre testin yalnızca %1 yalancı pozitiflik oranı ile %85 tarama doğruluğuna ulaştığı bir oranda, birinci trimester kombine testinde %4.8, ikinci trimester üçlü testte %15 civarında yalancı pozitiflik oranı bulunmaktadır. Yine %90 doğruluk oranında, integre testte yalancı pozitiflik %2.2 iken, bu oran birinci trimester testinde %9.7, ikinci trimester dörtlü testte %16.5‘tir.

Yine başka bir deyişle, integre test, Down sendromu ile doğan her dört çocuktan üçünü (%75) önceden doğru olarak bildirmiştir. Risk bildirmediği grupta ise, Down sendromu görülme oranı 40.000‘de 1‘dir. İkinci trimester tarama testinde ise risk bildirilenlerin ancak 34‘te 1‘inde (%3) doğru tahmin gerçekleşmiştir. Risk bildirilmeyenlerin ise 6700‘de 1‘inde Down sendromlu doğum olmuştur. Birinci trimester kombine testinde ise Down sendromlu doğumları doğru tahmin oranı 3‘ te 1‘dir (%33). Normal olarak bildirilen 8.000 doğumdan ise 1 doğumda Down sendromlu bebek doğumu olmuştur.

Tüm bu sonuçlar, integre testin yüksek doğruluk ve düşük yalancı pozitiflik oranına sahip olduğunu ortaya koymaktadır (14,22,23,24).

Yine başka bir açıdan bakıldığı zaman, %80 tarama doğruluk oranı ile amniosentez önerildiğinde, integre test yapılanların yalnızca %1’inde amniosentez gerekir iken, bu oran birinci trimester kombine testinde %5, ikinci trimester dörtlü testte %9.9, üçlü testte %14.6‘dır. Yani sonuçta sırasıyla 5, 9 ve 14 kat daha fazla gereksiz amniosentez önerilmiş olmaktadır.

İntegre Test Nasıl Uygulanabilir ?
Integre test uygulaması için, öncelikle 1. trimester serum markerları olan PAPP-A ve free ß-hCG ile birlikte USG NT ölçümü yapılmış olmalıdır (10.-13. haftada). Daha sonra, 14.-22. haftalar arasında AFP, hCG, free estriol ve Inhibin A ölçümü yapılarak, bu değerler hesaplanmak üzere, integre test programına verilmelidir.

Integre test taraması için, tüm bu değerlerin bilinmesi de zorunlu koşul değildir. Program, tüm değerlerle birlikte hesaplama yapabildiği gibi , PAPP-A olmadan veya Inhibin A olmadan ya da USG NT değeri olmadan da hesaplama yapabilmektedir. Ancak tarama doğruluğu tüm test bilgileri verildiğinde % 92 iken (% 3 yalancı pozitiflik ile) , PAPP-A olmadan % 89 (% 3.9 yalancı pozitiflik ile), Inhibin A olmadan %90 (% 3.4 yalancı pozitiflik ile) ve USG NT olmadan da %86 (%6 yalancı pozitiflik ile) olmaktadır. Yani tüm bilgiler verildiğinde tarama doğruluğu yüksek ve yalancı pozitiflik oranı düşük olurken, daha az marker bilgileri ile hem tarama doğruluk oranı bir miktar düşmekte, hem de yalancı pozitiflik oranı artmaktadır.

DOWN SENDROMU TARAMA RİSKİ YÖNÜNDEN FARKLI LABORATUVARLARDA FARKLI SONUÇLAR VERİLMESİ MÜMKÜN MÜDÜR ?

Mümkündür. Bu durumu etkileyen çeşitli parametreler vardır. Şöyle ki:


1. Farklı toplumların farklı kit, yöntem, laboratuvar koşullarına göre farklı median değerleri vardır. Eğer laboratuvar kendi kit, teknik ve koşullarına göre kendi hasta populasyonunun özgün median değerlerini belirleyerek kullanmak yerine, başka kaynakların median değerlerini kullanıyor ise, hatalı sonuçlar verecektir.

2. Risk cut-off belirlemesi çok önemlidir. Bir laboratuvar örneğin 1/250, diğer laboratuvar 1/380 risk cut-off kullanıyor ise,bir hasta sonucu 1/380 risk cut-off kullananda pozitif iken, 1/250 kullananda negatif çıkabilir. Ancak 1/250 risk cut-off kullananın yalancı pozitiflik oranı daha düşük olacaktır.


GELİŞİM TIP LABORATUVARI’NDA DOWN SENDROMU RİSK TARAMASI İLE İLGİLİ HANGİ SEÇENEKLER VARDIR?

Gelişim Tıp Laboratuvarı’nda Down sendromu risk taraması ile ilgili olarak:

a) Birinci Trimester Kombine Testi (10-13. haftalar arasında free ß– hCG , PAPP-A ve USG NT)

b) İkinci Trimester Üçlü Tarama Testi (14-22. haftalar arasında AFP, hCG, free estriol)

c) İkinci Trimester Dörtlü Tarama Testi (14.-22. haftalar arasında AFP, hCG , free estriol ve Inhibin A)

d) Integre Test: Birinci trimester free ß-hCG, PAPP-A, USG NT ile ikinci trimester AFP, hCG, free estriol ve Inhıbın A testlerinin kombinasyonu ya da bunlardan bakılanların integre hesaplanması alternatiflerinin tümü yapılabilmektedir.

Inhibin A ölçümünü de içeren Quadruple Test (Dörtlü Tarama Testi) ve İntegre Test, Türkiye‘de ilk defa Gelişim Tıp Laboratuvarları tarafından uygulamaya konulmuştur.

YARARLANILAN KAYNAKLARDAN BAZILARI
1. Cuckle HS,Wald NJ & Lindenbaum RH. Maternal serum alphafetoprotein measurement. A screening test for Down’s syndrome. Lancet 1984: i:926-929.

2. Bogart M. Pandian MR & Jones OW. Abnormal maternal serum chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities, Prenatal Diagnosis 1987: 7: 623-630.

3. Canick J. Knight GJ. Palomaki GE et al. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down’s syndrome. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1988: 95: 330-333.

4. Wald NJ. Cuckle HS. Densem JW et al. Maternal serum unconjugated oestriol as an antenatal screening test for Down’s syndrome. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1988: 95: 334-341.

5. Wald NJ. Cuckle HS. Densem JW et al. Maternal serum screening for Down’s syndrome in early pregnancy. British Medical Journal 1988: 297: 883-888.

6. Palomaki GE. Knight GJ. McCarthy J et al. Maternal serum screening for Down’s syndrome in United States: a 1995 survey. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1997: 176: 1046-1051.

7. Wald NJ. Huttly WJ & Hennessy CF. Down’s syndrome screening in the UK in 1998. Lancet 1999: 354: 1264.

8. Szobo J & Gellen J. Nuchal fluid accumulation in trisomy 21 detected by vaginosonography in first trimester. Lancet 1990: 336: 1133.

9. Wald NJ. Stone R. Cuckle HS et al. First Trimester concentrations of PAPP-A and placental protein 14 in Down’s syndrome. British Medical Journal 1992: 305: 28.

10. Öztürk M. Milansky A. Brambati B et al. Abnormal maternal levels of hCG subunits in trisomy 18. American Journal of Medical Genetics 1990: 36: 480-483.

11. Wald NJ & Hacksaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in first trimester screening for Down’s syndrome. Prenatal Diagnosis 1997: 17: 821-829.

12. Van Lith JM. Pratt JJ. B eckhuis JR & Mantingh A. second trimester maternal serum immunoreactive inhibin as a marker for fetal Down’s syndrome. Prenatal Diagnosis 1992: 12: 801-806.

13. Wald NJ, Densem J. George L. et al. Prenatal screening for Down’s syndrome using inhibin A as a serum marker. Prenatal Diagnosis 1996: 16: 143-153.

14. Wald Nj Watt HC & Hackshaw AK. integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. New England Journal of Medicine 1999: 341: 461-467.

15. Office for National Statistics. Series FMI Numbers 25 and 26 London: HMSO. 1996 and 1997.

16. Aitken DA. Wallace EM. Crossley JA. et al. Dimeric inhibin A as a marker for Down’s syndrome in early pregnancy. New England Journal of Medicine 1996: 334: 1231-1236.

17. Spencer K. Wallence EM & Ritoe S. Second trimester dimeric inhibin A in Down’s syndrome screening. Prenatal Diagnosis 1996: 16: 1101-1110.

18. Schuchter K. Wald N Hackshaw A et al. The distribution of nuchal translucency at 10-13 weeks of pregnancy. Prenatal Diagnosis 1998: 18: 281-286.

19. Wald NJ. George L. Smith D et al. Serum screening for Down’s syndrome between 8 and 14 weeks of pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1996: 103: 407.412.

20. Spencer K. Tul N. & Nicolaides KH. Maternal serum freeß -hCG and PAPP-A in fetal sex chromosome defects in the first trimester. Prenatal Diagnosis 2000:20: 390-394.

21. Cuckle HS. Smith-Lemli-Opitz (SLO) syndrome. Down’s syndrome News 1999: 6: 4.

22. Wald NJ & Hacksaw AK Advances in antenatal screening for Down’s syndrome. Baillier’s Clinical Obstetrics and Gynecology 2000: 4: 563-580.

23. Wald NJ. Watt HC. Hacksaw AK. Integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. The New England Journal of Medicine 1999: 340-7: 461-467.

24. Hackshaw AK. Wald NJ. Inaccurate estimatron of risk in second trimester serum screening for Down syndrome among women who have already had first trimester screening. Prenatal Diagnosis 2001: 21: 741-746.

25. Paxton A. Sooner or later? Down screening debate. CAP TODAY, December 2001:1-0.


Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 1/3/2009